Carnitine-infusie en insulineresistentie

Achtergrond: Insulineresistente personen en type 2 diabetespatiënten worden gekenmerkt door een verminderde metabole flexibiliteit: een verminderd vermogen om over te schakelen van vetoxidatie in de basale toestand naar koolhydraatoxidatie in de insulinegestimuleerde toestand. Deze metabolische inflexibiliteit is een vroeg kenmerk in de ontwikkeling van diabetes. Recent bewijs suggereert dat een lage beschikbaarheid van carnitine de vorming van acetylcarnitine kan beperken, waardoor de metabole flexibiliteit afneemt. Dus wanneer de substraatflux in de spier hoog is, nemen de acetyl-CoA-concentraties toe, wat leidt tot remming van pyruvaatdehydrogenase (PDH) en daardoor de glucose-oxidatie vermindert. De omzetting van acetyl-CoA in acetylcarnitine verlicht deze acetyl-CoA-druk op PDH. Het doel van dit onderzoek is om directer inzicht te geven in het effect van carnitine bij het voorkomen van metabole inflexibiliteit en insulineresistentie en om het werkingsmechanisme verder te onderzoeken. Hier veronderstellen we dat het vermogen om acetylcarnitine te vormen de door lipiden geïnduceerde insulineresistentie kan redden. Hiertoe zal bij gezonde vrijwilligers insulineresistentie worden geïnduceerd door middel van lipideninfusie en zal worden getest of co-infusie van carnitine de insulineresistentie kan verlichten.

Doelstelling: De primaire doelstellingen zijn om te onderzoeken of L-carnitine-infusie lipide-geïnduceerde insulineresistentie kan redden en of L-carnitine-infusie de metabole flexibiliteit verbetert in de staat van lipide-geïnduceerde insulineresistentie. Verder is een secundair doel het onderzoeken van de moleculaire routes van carnitine en acetylcarnitine, verantwoordelijk voor de gevoeligheid voor spierinsuline.

Onderzoeksopzet: het huidige onderzoek is een interventioneel gerandomiseerd cross-overonderzoek waarin elke proefpersoon de controle heeft. Proefpersonen worden geblindeerd voor de interventie.

Studiepopulatie: n=10, gezonde jonge (18-40 jaar) mannelijke proefpersonen zullen worden opgenomen.

Interventie (indien van toepassing): Tien gezonde proefpersonen zullen worden onderworpen aan de interventie van L-carnitine-infusie. Om te onderzoeken of L-Carnitine-infusie de door lipiden geïnduceerde insulineresistentie kan redden en de metabole flexibiliteit kan verbeteren, zijn drie interventieonderzoeken opgenomen. De eerste proef omvat lipideninfusie gecombineerd met L-Carnitine-infusie (=LIPID + CAR). In de tweede trial wordt L-carnitine-infuus vervangen door placebo-infuus in de vorm van zoutoplossing (= LIPID + PLAC) om het effect van L-Carnitine te onderzoeken. Tijdens de derde proef zal de lipideninfusie worden vervangen door infusie van zoutoplossing en zal dienen als controle voor de lipideninfusie (=SALINE + PLAC) en is nodig om te onderzoeken in hoeverre L-carnitine door lipiden geïnduceerde insulineresistentie kan verhelpen. Alle drie de proeven zullen worden gescheiden door ten minste een week. Proefpersonen worden geblindeerd, dus er wordt geen informatie over de toegediende stoffen aan hen verstrekt. De drie verschillende trials worden in willekeurige volgorde toegewezen.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: Het primaire onderzoekseindpunt is de insulinegevoeligheid van het hele lichaam, gemeten met de hyperinsulinemische-euglycemische klem. Secundaire eindpunten zijn maximale acetylcarnitineconcentraties na inspanning, metabole verbindingen in het bloed en metingen van skeletspiermetabolisme in skeletspierweefsel verkregen door naaldbiopten.