Projektlättnad: Utveckla hjärnstimulering som en behandling för kronisk smärta

Effektiv kontroll av kronisk smärta är en högsta prioritet i USA, eftersom cirka 10% av vuxna har svår kronisk smärta - varav de flesta är kronisk ländryggssmärta (CLBP). Men trots framstegen inom neurovetenskap under de senaste 20 åren, behandlas kronisk smärta till stor del med opiatnarkotika, ungefär som gjordes under inbördeskriget. Förutom deras höga missbruksansvar och beroendepotential, uppger endast 30-40 % av patienterna med kronisk smärta att de får tillfredsställande (>50 %) lindring från sin smärta genom farmakologisk behandling. Hos dessa patienter är en vanlig klinisk praxis att eskalera dosen av opiater i takt med att tolerans utvecklas - vilket tyvärr har bidragit till eskalering av dödsfall i opiatöverdos, en återuppgång av intravenös heroinanvändning och 55 miljarder dollar i samhällskostnader. Följaktligen finns det ett kritiskt behov av nya behandlingar som kan behandla smärta och minska beroendet av opiater hos individer med kronisk smärta.

Målet med detta förslag är att utvärdera 2 nya icke-invasiva hjärnstimuleringsstrategier för att lindra smärta och hjärnans svar på smärta hos CLBP-patienter som för närvarande tar kroniska opiater, eller som söker en alternativ behandling för smärta. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS), kan inducera långsiktig potentiering (LTP-liknande) och långvarig depression (LTD-liknande) effekter på hjärnans aktivitet på ett frekvensberoende sätt. Vår grupp har tidigare visat att LTP-liknande TMS till den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC, en nod i Executive Control Network (ECN)) kan minska upplevd smärta och motsvarande blodsyrenivåberoende (BOLD) signal i "Pain Network". The Pain Network är en utbyggnad av Salience Network (SN; insula, dorsal anterior cingulate) som inkluderar thalamus och somatosensoriska cortex. De analgetiska effekterna av DLPFC TMS kan blockeras av naloxon - vilket tyder på att de smärtstillande effekterna av LTP-liknande DLPFC TMS är opiatmedierade. Dessutom leder DLPFC TMS tillfört postoperativt till mindre patientadministrerad morfinanvändning (PCA-pump) på sjukhuset och mindre opiatanvändning i öppenvården. Dessa data tyder alla på att LTP-liknande DLPFC TMS är en lovande kandidat för att behandla smärta.

En alternativ strategi är att tillämpa LTD-liknande stimulering på den mediala prefrontala cortex (LTD-liknande mPFC rTMS. Denna strategi är baserad på vår förståelse av funktionell neural arkitektur, där SN moduleras av två andra kärnnätverk: det verkställande kontrollnätverket (ECN) och standardlägesnätverket (DMN). Som nämnts ovan är det möjligt att dämpa aktiviteten i SN genom LTP-liknande TMS till DLPFC, en nod i ECN. Det är också möjligt att dämpa SN genom LTD-liknande TMS till den ventrala mediala prefrontala cortex (en nod i DMN). Den föreslagna studien kommer att vara den första som använder en randomiserad, dubbelblind, skenkontrollerad design för att parametriskt utvärdera de longitudinella effekterna av 16 dagars rTMS till MC eller MPFC på självrapporterad smärta och hjärnans svar på smärta. Detta kommer att göras i en kohort av patienter som rekryteras från samhället såväl som WFBH-kliniker med kronisk ländryggssmärta som inte har kunnat hitta adekvat smärtlindring, oavsett om de använder receptbelagda opiater i 3 eller fler månader. Deltagarna kommer att randomiseras för att ta emot rTMS till MC, MPFC eller bluff (50 % på varje plats), med hjälp av en latinsk kvadratisk randomisering. Anslutning i vilotillstånd kommer att samlas in 3 gånger: före den första dagen av TMS, efter den 12:e dagen av TMS och före den 16:e dagen av TMS (den sista dagen som administreras).

Syfte 1. Utvärdera MC rTMS som ett verktyg för att dämpa smärta och smärtnätverkets engagemang. Hypotes 1: MC TMS kommer att dämpa hjärnans baslinjesvar på smärta (Pain Network-aktivitet) och öka aktiviteten i ECN när patienten får instruktioner att "kontrollera" smärtan.

Syfte 2. Utvärdera MPFC rTMS som ett verktyg för att dämpa smärta och smärtnätverkets engagemang. Hypotes 1: MPFC TMS kommer också att dämpa baslinjens hjärnrespons på smärta (Pain Network-aktivitet) men påverkar inte ECN eller SN när patienten får instruktioner att "kontrollera" smärtan.

(Utforskande syfte): Utredaren kommer att utvärdera om det finns hastighetsberoende effekter mellan baslinje SN-anslutning med ECN och DMN och effektiviteten av varje TMS-strategi på subjektiv smärta. Data kommer att analyseras med hjälp av multivariat mönsteranalys (MVPA). Medan de primära resultaten kommer att vara magnetisk resonanstomografi (MRT) besök 1 kontra besök 2, kommer utredaren också att undersöka den relativa "hållbarheten" av effekterna på smärta genom att jämföra MR-data i slutet av alla TMS-besök mellan och inom grupper med faktoranalys.

Den relativa effekten av dessa strategier kommer direkt att översättas till utvecklingen av en stor klinisk prövning som undersöker rTMS som ett innovativt, nytt behandlingsalternativ för smärta hos patienter med CLBP.