Projeto Alívio: Desenvolvendo Estimulação Cerebral como Tratamento para Dor Crônica

O controle eficaz da dor crônica é uma prioridade máxima nos Estados Unidos, já que aproximadamente 10% dos adultos têm dor crônica grave - a maioria das quais é dor lombar crônica (DLC). No entanto, apesar dos avanços da neurociência nos últimos 20 anos, a dor crônica é amplamente tratada com narcóticos opiáceos, assim como foi feito na Guerra Civil. Além de seu alto potencial de abuso e dependência, apenas 30-40% dos pacientes com dor crônica declaram ter recebido alívio satisfatório (> 50%) de sua dor por meio de tratamento farmacológico. Nesses pacientes, uma prática clínica comum é aumentar a dose de opiáceos à medida que a tolerância se desenvolve - o que infelizmente contribuiu para o aumento das mortes por overdose de opiáceos, um ressurgimento do uso de heroína intravenosa e US$ 55 bilhões em custos sociais. Consequentemente, há uma necessidade crítica de novos tratamentos que possam tratar a dor e reduzir a dependência de opiáceos em indivíduos com dor crônica.

O objetivo desta proposta é avaliar 2 novas estratégias de estimulação cerebral não invasiva para mitigar a dor e a resposta do cérebro à dor em pacientes com DLC que estão tomando opiáceos crônicos ou que buscam um tratamento alternativo para a dor. A Estimulação Magnética Transcraniana (TMS) pode induzir efeitos de potenciação de longo prazo (tipo LTP) e depressão de longo prazo (tipo LTD) na atividade cerebral de uma maneira dependente da frequência. Nosso grupo demonstrou anteriormente que o TMS semelhante ao LTP para o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC, um nó na Rede de Controle Executivo (ECN)) pode diminuir a dor percebida e o sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) correspondente na "Rede da Dor". A Rede de Dor é uma expansão da Rede de Saliência (SN; ínsula, cingulado dorsal anterior) que inclui o tálamo e o córtex somatossensorial. Os efeitos analgésicos de DLPFC TMS podem ser bloqueados por naloxona - sugerindo que os efeitos analgésicos de DLPFC TMS semelhantes a LTP são mediados por opiáceos. Além disso, DLPFC TMS entregue no pós-operatório leva a menos uso de morfina administrada pelo paciente (bomba PCA) no hospital e menos uso de opiáceos em ambiente ambulatorial. Todos esses dados sugerem que o DLPFC TMS do tipo LTP é um candidato promissor para o tratamento da dor.

Uma estratégia alternativa é aplicar estimulação do tipo LTD ao córtex pré-frontal medial (mPFC rTMS semelhante a LTD. Essa estratégia é baseada em nosso entendimento da arquitetura neural funcional, em que o SN é modulado por 2 outras redes principais: a rede de controle executivo (ECN) e a rede de modo padrão (DMN). Como afirmado acima, é possível atenuar a atividade no SN através de TMS do tipo LTP para o DLPFC, um nó no ECN. Também é possível atenuar o SN através de TMS tipo LTD para o córtex pré-frontal medial ventral (um nó no DMN). O estudo proposto será o primeiro a empregar um design randomizado, duplo-cego e controlado por simulação para avaliar parametricamente os efeitos longitudinais de 16 dias de rTMS para o MC ou o MPFC na dor autorreferida e na resposta do cérebro à dor. Isso será feito em uma coorte de pacientes recrutados na comunidade, bem como em clínicas WFBH com dor lombar crônica que não conseguiram encontrar alívio adequado da dor, estejam ou não usando opiáceos prescritos por 3 meses ou mais. Os participantes serão randomizados para receber rTMS no MC, MPFC ou sham (50% em cada local), usando uma randomização em quadrado latino. A conectividade em estado de repouso será coletada 3 vezes: antes do 1º dia de TMS, após o 12º dia de TMS e antes do 16º dia de TMS (o último dia administrado).

Objetivo 1. Avaliar o MC rTMS como uma ferramenta para amortecer a dor e o envolvimento da rede de dor. Hipótese 1: MC TMS irá atenuar a resposta cerebral à dor (atividade da rede de dor) e aumentar a atividade no ECN quando o paciente receber instruções para 'controlar' a dor.

Objetivo 2. Avaliar MPFC rTMS como uma ferramenta para atenuar a dor e o envolvimento da rede de dor. Hipótese 1: MPFC TMS também atenuará a resposta cerebral basal à dor (atividade da rede de dor), mas não afetará o ECN ou SN quando o paciente receber instruções para 'controlar' a dor.

(Objetivo exploratório): O investigador avaliará se há efeitos dependentes da taxa entre a conectividade SN basal com o ECN e o DMN e a eficácia de cada estratégia TMS na dor subjetiva. Os dados serão analisados ​​por meio de análise de padrão multivariado (MVPA). Embora os resultados primários sejam a visita 1 da ressonância magnética (MRI) versus a visita 2, o investigador também examinará a "durabilidade" relativa dos efeitos sobre a dor, comparando os dados da ressonância magnética no final de todas as visitas TMS entre e dentro dos grupos com análise fatorial.

A eficácia relativa dessas estratégias se traduzirá diretamente no desenvolvimento de um grande ensaio clínico que investigue a EMTr como uma nova opção de tratamento inovadora para dor em pacientes com DLC.