Project Relief: sviluppare la stimolazione cerebrale come trattamento per il dolore cronico

Il controllo efficace del dolore cronico è una priorità assoluta negli Stati Uniti, poiché circa il 10% degli adulti soffre di dolore cronico grave, la maggior parte dei quali è mal di schiena cronico (CLBP). Tuttavia, nonostante i progressi delle neuroscienze negli ultimi 20 anni, il dolore cronico è in gran parte trattato con narcotici oppiacei, proprio come è stato fatto durante la Guerra Civile. Oltre alla loro elevata predisposizione all'abuso e al potenziale di dipendenza, solo il 30-40% dei pazienti con dolore cronico dichiara di ricevere un sollievo soddisfacente (>50%) dal dolore attraverso il trattamento farmacologico. In questi pazienti una pratica clinica comune consiste nell'aumentare la dose di oppiacei man mano che si sviluppa la tolleranza - che sfortunatamente ha contribuito all'escalation dei decessi per overdose da oppiacei, una ripresa del consumo di eroina per via endovenosa e 55 miliardi di dollari di costi sociali. Di conseguenza, vi è un bisogno critico di nuovi trattamenti in grado di trattare il dolore e ridurre la dipendenza dagli oppiacei negli individui con dolore cronico.

L'obiettivo di questa proposta è valutare 2 nuove strategie di stimolazione cerebrale non invasiva per mitigare il dolore e la risposta del cervello al dolore nei pazienti con CLBP che stanno attualmente assumendo oppiacei cronici o che stanno cercando un trattamento alternativo per il dolore. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) può indurre effetti di potenziamento a lungo termine (simile a LTP) e depressione a lungo termine (simile a LTD) sull'attività cerebrale in modo dipendente dalla frequenza. Il nostro gruppo ha precedentemente dimostrato che la TMS simile a LTP alla corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC, un nodo nell'Executive Control Network (ECN)) può ridurre il dolore percepito e il corrispondente segnale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) nella "Rete del dolore". La rete del dolore è un'espansione della rete di salienza (SN; insula, cingolo dorsale anteriore) che include il talamo e la corteccia somatosensoriale. Gli effetti analgesici di DLPFC TMS possono essere bloccati dal naloxone, suggerendo che gli effetti analgesici di DLPFC TMS simili a LTP sono mediati dagli oppiacei. Inoltre, DLPFC TMS somministrato dopo l'intervento porta a un minor uso di morfina somministrata al paziente (pompa PCA) in ospedale e un minor uso di oppiacei in ambito ambulatoriale. Tutti questi dati suggeriscono che DLPFC TMS simile a LTP è un candidato promettente per il trattamento del dolore.

Una strategia alternativa consiste nell'applicare la stimolazione simile a LTD alla corteccia prefrontale mediale (mPFC rTMS simile a LTD. Questa strategia si basa sulla nostra comprensione dell'architettura neurale funzionale, in cui la SN è modulata da altre 2 reti principali: la rete di controllo esecutivo (ECN) e la rete in modalità predefinita (DMN). Come affermato sopra, è possibile attenuare l'attività nella SN attraverso TMS simile a LTP al DLPFC, un nodo nell'ECN. È anche possibile attenuare la SN attraverso TMS simile a LTD alla corteccia prefrontale mediale ventrale (un nodo nella DMN). Lo studio proposto sarà il primo ad impiegare un disegno randomizzato, in doppio cieco, controllato da sham per valutare parametricamente gli effetti longitudinali di 16 giorni di rTMS al MC o al MPFC sul dolore auto-riferito e sulla risposta del cervello al dolore. Ciò verrà fatto in una coorte di pazienti reclutati dalla comunità e dalle cliniche WFBH con dolore lombare cronico che non sono stati in grado di trovare un adeguato sollievo dal dolore, indipendentemente dal fatto che stiano usando o meno oppiacei da prescrizione per 3 o più mesi. I partecipanti saranno randomizzati per ricevere rTMS all'MC, MPFC o sham (50% in ciascun sito), utilizzando una randomizzazione del quadrato latino. La connettività dello stato di riposo verrà raccolta 3 volte: prima del 1° giorno di TMS, dopo il 12° giorno di TMS e prima del 16° giorno di TMS (l'ultimo giorno amministrato).

Obiettivo 1. Valutare MC rTMS come uno strumento per smorzare il dolore e l'impegno del Pain Network. Ipotesi 1: MC TMS attenuerà la risposta cerebrale di base al dolore (attività della rete del dolore) e aumenterà l'attività nell'ECN quando al paziente vengono date istruzioni per "controllare" il dolore.

Obiettivo 2. Valutare MPFC rTMS come strumento per smorzare il dolore e l'impegno del Pain Network. Ipotesi 1: MPFC TMS attenuerà anche la risposta cerebrale di base al dolore (attività della rete del dolore) ma non influenzerà l'ECN o il SN quando al paziente vengono date istruzioni per "controllare" il dolore.

(Obiettivo esplorativo): lo sperimentatore valuterà se vi sono effetti dipendenti dalla frequenza tra la connettività SN al basale con ECN e DMN e l'efficacia di ciascuna strategia TMS sul dolore soggettivo. I dati saranno analizzati utilizzando l'analisi dei pattern multivariati (MVPA). Mentre gli esiti primari saranno la risonanza magnetica (MRI) Visita 1 rispetto alla Visita 2, lo sperimentatore esaminerà anche la relativa "durata" degli effetti sul dolore confrontando i dati MRI alla fine di tutte le visite TMS tra e all'interno dei gruppi con analisi fattoriale.

L'efficacia relativa di queste strategie si tradurrà direttamente nello sviluppo di un ampio studio clinico che indaghi sulla rTMS come una nuova e innovativa opzione terapeutica per il dolore nei pazienti con CLBP.