Project Relief: desarrollo de la estimulación cerebral como tratamiento para el dolor crónico

El control efectivo del dolor crónico es una prioridad principal en los Estados Unidos, ya que aproximadamente el 10 % de los adultos tienen dolor crónico intenso, la mayoría de los cuales es dolor lumbar crónico (CLBP, por sus siglas en inglés). Sin embargo, a pesar de los avances en neurociencia en los últimos 20 años, el dolor crónico se trata en gran medida con narcóticos opiáceos, tal como se hizo en la Guerra Civil. Además de su alto potencial de abuso y dependencia, solo el 30-40% de los pacientes con dolor crónico declaran que reciben un alivio satisfactorio (> 50%) de su dolor a través del tratamiento farmacológico. En estos pacientes, una práctica clínica común es aumentar la dosis de opiáceos a medida que se desarrolla la tolerancia, lo que desafortunadamente ha contribuido al aumento de las muertes por sobredosis de opiáceos, un resurgimiento del uso de heroína por vía intravenosa y $ 55 mil millones en costos sociales. En consecuencia, existe una necesidad crítica de nuevos tratamientos que puedan tratar el dolor y reducir la dependencia de los opiáceos en individuos con dolor crónico.

El objetivo de esta propuesta es evaluar 2 estrategias novedosas de estimulación cerebral no invasiva para mitigar el dolor y la respuesta del cerebro al dolor en pacientes CLBP que actualmente están tomando opiáceos crónicos, o que buscan un tratamiento alternativo para el dolor. La estimulación magnética transcraneal (TMS) puede inducir efectos de potenciación a largo plazo (similares a LTP) y efectos de depresión a largo plazo (similares a LTD) en la actividad cerebral de una manera dependiente de la frecuencia. Nuestro grupo ha demostrado previamente que la TMS similar a LTP en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC, un nodo en la Red de control ejecutivo (ECN)) puede disminuir el dolor percibido y la señal correspondiente dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en la "Red de dolor". La red del dolor es una expansión de la red de prominencia (SN; ínsula, cíngulo anterior dorsal) que incluye el tálamo y la corteza somatosensorial. Los efectos analgésicos de DLPFC TMS pueden bloquearse con naloxona, lo que sugiere que los efectos analgésicos de DLPFC TMS similares a LTP están mediados por opiáceos. Además, DLPFC TMS administrado después de la operación conduce a un menor uso de morfina administrada por el paciente (bomba PCA) en el hospital y menos uso de opiáceos en el entorno ambulatorio. Todos estos datos sugieren que DLPFC TMS similar a LTP es un candidato prometedor para tratar el dolor.

Una estrategia alternativa es aplicar estimulación tipo LTD a la corteza prefrontal medial (mPFC tipo LTD rTMS. Esta estrategia se basa en nuestra comprensión de la arquitectura neuronal funcional, en la que el SN está modulado por otras 2 redes centrales: la red de control ejecutivo (ECN) y la red de modo predeterminado (DMN). Como se indicó anteriormente, es posible atenuar la actividad en el SN a través de TMS similar a LTP en el DLPFC, un nodo en el ECN. También es posible atenuar el SN a través de TMS similar a LTD a la corteza prefrontal medial ventral (un nodo en el DMN). El estudio propuesto será el primero en emplear un diseño aleatorizado, doble ciego, con control simulado para evaluar paramétricamente los efectos longitudinales de 16 días de rTMS al MC o al MPFC sobre el dolor autoinformado y la respuesta del cerebro al dolor. Esto se hará en una cohorte de pacientes reclutados de la comunidad, así como de las clínicas de WFBH con dolor lumbar crónico que no han podido encontrar un alivio adecuado del dolor, estén o no usando opiáceos recetados durante 3 meses o más. Los participantes serán asignados al azar para recibir rTMS al MC, MPFC o simulado (50% en cada sitio), usando una aleatorización de cuadrado latino. La conectividad en estado de reposo se recopilará 3 veces: antes del primer día de TMS, después del día 12 de TMS y antes del día 16 de TMS (el último día administrado).

Objetivo 1. Evaluar MC rTMS como una herramienta para amortiguar el dolor y la participación de la Red del Dolor. Hipótesis 1: MC TMS atenuará la respuesta cerebral de referencia al dolor (actividad de la red del dolor) y aumentará la actividad en el ECN cuando al paciente se le den instrucciones para 'controlar' el dolor.

Objetivo 2. Evaluar MPFC rTMS como una herramienta para amortiguar el dolor y el compromiso de Pain Network. Hipótesis 1: MPFC TMS también atenuará la respuesta cerebral de referencia al dolor (actividad de la red del dolor) pero no afectará la ECN o la SN cuando al paciente se le den instrucciones para 'controlar' el dolor.

(Objetivo exploratorio): el investigador evaluará si existen efectos dependientes de la frecuencia entre la conectividad del SN inicial con la ECN y la DMN y la eficacia de cada estrategia de TMS sobre el dolor subjetivo. Los datos se analizarán mediante el análisis de patrones multivariados (MVPA). Si bien los resultados primarios serán la Visita 1 de imágenes por resonancia magnética (MRI) versus la Visita 2, el investigador también examinará la "durabilidad" relativa de los efectos sobre el dolor al comparar los datos de MRI al final de todas las visitas de TMS entre y dentro de los grupos con análisis factorial.

La eficacia relativa de estas estrategias se traducirá directamente en el desarrollo de un gran ensayo clínico que investigue la rTMS como una nueva e innovadora opción de tratamiento para el dolor en pacientes con CLBP.