救济项目：开发脑部刺激疗法以治疗慢性疼痛

有效控制慢性疼痛是美国的首要任务，因为大约 10% 的成年人患有严重的慢性疼痛——其中大部分是慢性腰痛 (CLBP)。 然而，尽管神经科学在过去 20 年取得了进步，但慢性疼痛主要是用阿片类麻醉剂治疗的，就像南北战争中所做的那样。 除了他们的高滥用倾向和依赖潜力之外，只有 30-40% 的慢性疼痛患者声称他们通过药物治疗获得了令人满意 (>50%) 的疼痛缓解。 在这些患者中，常见的临床做法是随着耐受性的发展而增加阿片类药物的剂量 - 不幸的是，这导致阿片类药物过量死亡人数增加，静脉注射海洛因使用卷土重来，以及 550 亿美元的社会成本。 因此，迫切需要能够治疗疼痛并减少慢性疼痛患者对阿片类药物依赖的新疗法。

该提案的目标是评估 2 种新型非侵入性脑刺激策略，以减轻目前正在服用慢性阿片类药物或正在寻求替代疼痛治疗的 CLBP 患者的疼痛和大脑对疼痛的反应。 经颅磁刺激 (TMS) 可以以频率依赖的方式对大脑活动产生长时程增强（LTP 样）和长时程抑制（LTD 样）效应。 我们小组之前已经证明，对背外侧前额叶皮层（DLPFC，执行控制网络 (ECN) 中的一个节点）的 LTP 样 TMS 可以减少“疼痛网络”中的感知疼痛和相应的血氧水平依赖性 (BOLD) 信号。 疼痛网络是显着网络（SN；脑岛，背侧前扣带回）的扩展，其中包括丘脑和体感皮层。 DLPFC TMS 的镇痛作用可被纳洛酮阻断——表明 LTP 样 DLPFC TMS 的镇痛作用是阿片介导的。 此外，术后实施的 DLPFC TMS 可减少医院内患者使用吗啡（PCA 泵）和门诊环境中阿片类药物的使用。 这些数据都表明 LTP 样 DLPFC TMS 是治疗疼痛的有前途的候选者。

另一种策略是将 LTD 样刺激应用于内侧前额叶皮层（LTD 样 mPFC rTMS。 该策略基于我们对功能神经架构的理解，其中 SN 由另外 2 个核心网络调制：执行控制网络 (ECN) 和默认模式网络 (DMN)。 如上所述，可以通过类似 LTP 的 TMS 将 SN 中的活动衰减到 DLPFC（ECN 中的一个节点）。 也可以通过类似于 LTD 的 TMS 将 SN 衰减到腹侧内侧前额叶皮层（DMN 中的一个节点）。 拟议的研究将首次采用随机、双盲、假对照设计来参数化评估 16 天 rTMS 对 MC 或 MPFC 对自我报告疼痛和大脑对疼痛反应的纵向影响。 这将在从社区以及 WFBH 诊所招募的患有慢性腰痛的患者队列中进行，这些患者无论是否使用处方阿片类药物 3 个月或更长时间，都无法充分缓解疼痛。 参与者将随机接受 rTMS 到 MC、MPFC 或假（每个站点 50%），使用拉丁方随机化。 将收集 3 次静息状态连接：TMS 的第 1 天之前、TMS 的第 12 天之后以及 TMS 的第 16 天之前（管理的最后一天）。

目标 1. 评估 MC rTMS 作为减轻疼痛和疼痛网络参与的工具。 假设 1：MC TMS 将减弱大脑对疼痛的基线反应（疼痛网络活动），并在患者接受“控制”疼痛的指示时增加 ECN 的活动。

目标 2. 评估 MPFC rTMS 作为减轻疼痛和疼痛网络参与的工具。 假设 1：MPFC TMS 也会减弱大脑对疼痛的基线反应（疼痛网络活动），但当患者被告知“控制”疼痛时不会影响 ECN 或 SN。

（探索性目标）：研究者将评估基线 SN 与 ECN 和 DMN 的连通性与每种 TMS 策略对主观疼痛的疗效之间是否存在速率依赖性效应。 数据将使用多变量模式分析 (MVPA) 进行分析。 虽然主要结果将是磁共振成像 (MRI) 访问 1 与访问 2，但研究人员还将通过比较组间和组内所有 TMS 访问结束时的 MRI 数据来检查对疼痛影响的相对“持久性”因子分析。

这些策略的相对功效将直接转化为一项大型临床试验的发展，该试验将 rTMS 作为一种创新的、新的 CLBP 疼痛治疗选择进行研究。