Projekt Relief: Entwicklung der Gehirnstimulation als Behandlung für chronische Schmerzen

Die wirksame Kontrolle chronischer Schmerzen hat in den Vereinigten Staaten höchste Priorität, da etwa 10 % der Erwachsenen unter schweren chronischen Schmerzen leiden, von denen die meisten chronische Schmerzen im unteren Rückenbereich (CLBP) sind. Trotz der Fortschritte in der Neurowissenschaft in den letzten 20 Jahren werden chronische Schmerzen jedoch größtenteils mit Opiaten behandelt, ähnlich wie im Bürgerkrieg. Zusätzlich zu ihrem hohen Missbrauchsrisiko und Abhängigkeitspotenzial geben nur 30-40 % der chronischen Schmerzpatienten an, dass sie durch eine pharmakologische Behandlung eine zufriedenstellende (> 50 %) Schmerzlinderung erfahren. Bei diesen Patienten besteht eine gängige klinische Praxis darin, die Opiatdosis zu erhöhen, wenn sich eine Toleranz entwickelt – was leider zu einer Eskalation der Todesfälle durch Opiatüberdosierung, einem Wiederaufleben des intravenösen Heroinkonsums und 55 Milliarden US-Dollar an gesellschaftlichen Kosten beigetragen hat. Folglich besteht ein dringender Bedarf an neuen Behandlungen, die Schmerzen behandeln und die Abhängigkeit von Opiaten bei Personen mit chronischen Schmerzen verringern können.

Das Ziel dieses Vorschlags ist die Bewertung von 2 neuartigen nicht-invasiven Hirnstimulationsstrategien zur Linderung von Schmerzen und der Reaktion des Gehirns auf Schmerzen bei CLBP-Patienten, die derzeit chronische Opiate einnehmen oder nach einer alternativen Schmerzbehandlung suchen. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) kann auf frequenzabhängige Weise eine langfristige Potenzierung (LTP-ähnlich) und eine langfristige Depressionswirkung (LTD-ähnlich) auf die Gehirnaktivität induzieren. Unsere Gruppe hat zuvor gezeigt, dass LTP-ähnliches TMS zum dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC, ein Knoten im Executive Control Network (ECN)) den wahrgenommenen Schmerz und das entsprechende vom Blutsauerstoffgehalt abhängige (BOLD) Signal im „Schmerznetzwerk“ verringern kann. Das Schmerznetzwerk ist eine Erweiterung des Salience Network (SN; Insula, dorsales anteriores Cingulat), das den Thalamus und den somatosensorischen Kortex umfasst. Die analgetischen Wirkungen von DLPFC TMS können durch Naloxon blockiert werden – was darauf hindeutet, dass die analgetischen Wirkungen von LTP-ähnlichem DLPFC TMS Opiat-vermittelt sind. Darüber hinaus führt das postoperativ verabreichte DLPFC-TMS zu einem geringeren vom Patienten verabreichten Morphinverbrauch (PCA-Pumpe) im Krankenhaus und zu einem geringeren Opiatverbrauch im ambulanten Bereich. Diese Daten deuten alle darauf hin, dass das LTP-ähnliche DLPFC TMS ein vielversprechender Kandidat für die Behandlung von Schmerzen ist.

Eine alternative Strategie besteht darin, eine LTD-ähnliche Stimulation auf den medialen präfrontalen Kortex anzuwenden (LTD-ähnliche mPFC rTMS. Diese Strategie basiert auf unserem Verständnis der funktionalen neuronalen Architektur, bei der das SN von zwei anderen Kernnetzwerken moduliert wird: dem Executive Control Network (ECN) und dem Default Mode Network (DMN). Wie oben erwähnt, ist es möglich, die Aktivität im SN durch LTP-ähnliche TMS zum DLPFC, einem Knoten im ECN, zu dämpfen. Es ist auch möglich, das SN durch LTD-ähnliche TMS zum ventralen medialen präfrontalen Kortex (einem Knoten im DMN) abzuschwächen. Die vorgeschlagene Studie wird die erste sein, die ein randomisiertes, doppelblindes, scheinkontrolliertes Design verwendet, um die longitudinalen Auswirkungen von 16 Tagen rTMS auf den MC oder den MPFC auf selbstberichtete Schmerzen und die Reaktion des Gehirns auf Schmerzen parametrisch zu bewerten. Dies wird in einer Kohorte von Patienten durchgeführt, die aus der Gemeinde sowie aus WFBH-Kliniken mit chronischen Rückenschmerzen rekrutiert wurden, die keine angemessene Schmerzlinderung finden konnten, unabhängig davon, ob sie 3 oder mehr Monate lang verschreibungspflichtige Opiate verwenden oder nicht. Die Teilnehmer werden randomisiert, um rTMS an MC, MPFC oder Schein (50 % an jedem Standort) zu erhalten, wobei eine lateinische Quadrat-Randomisierung verwendet wird. Die Konnektivität im Ruhezustand wird dreimal erfasst: vor dem 1. Tag des TMS, nach dem 12. Tag des TMS und vor dem 16. Tag des TMS (dem letzten verabreichten Tag).

Ziel 1. MC rTMS als Instrument zur Schmerzdämpfung und das Engagement des Schmerznetzwerks zu evaluieren. Hypothese 1: MC TMS dämpft die Grundreaktion des Gehirns auf Schmerzen (Aktivität des Schmerznetzwerks) und erhöht die Aktivität im ECN, wenn der Patient Anweisungen erhält, den Schmerz zu „kontrollieren“.

Ziel 2. MPFC rTMS als Instrument zur Schmerzdämpfung und das Engagement des Schmerznetzwerks evaluieren. Hypothese 1: MPFC TMS dämpft auch die Grundreaktion des Gehirns auf Schmerzen (Aktivität des Schmerznetzwerks), wirkt sich jedoch nicht auf ECN oder SN aus, wenn der Patient Anweisungen zur „Kontrolle“ des Schmerzes erhält.

(Explorationsziel): Der Prüfarzt bewertet, ob es frequenzabhängige Effekte zwischen der SN-Konnektivität zu Beginn der Studie mit ECN und DMN und der Wirksamkeit jeder TMS-Strategie auf subjektive Schmerzen gibt. Die Daten werden mithilfe der multivariaten Musteranalyse (MVPA) analysiert. Während die primären Ergebnisse Magnetresonanztomographie (MRT)-Besuch 1 gegenüber Besuch 2 sein werden, untersucht der Prüfarzt auch die relative „Dauerhaftigkeit“ der Auswirkungen auf die Schmerzen, indem er die MRT-Daten am Ende aller TMS-Besuche zwischen und innerhalb der Gruppen mit vergleicht Faktorenanalyse.

Die relative Wirksamkeit dieser Strategien wird sich direkt in der Entwicklung einer großen klinischen Studie niederschlagen, in der rTMS als innovative, neue Behandlungsoption für Schmerzen bei Patienten mit CLBP untersucht wird.