En studie i friska manliga försökspersoner för att förstå hur Savolitinib beter sig inuti kroppen (farmakokinetik) när det administreras ensamt och i kombination med famotidin

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
• Friska, icke-japanska manliga försökspersoner med lämpliga vener för kanylering eller upprepad venpunktion: manliga försökspersoner i åldern 18 till 65 år (inklusive).
• Ha ett kroppsmassaindex (BMI) mellan 18 och 30 kg/m2 inklusive; och väger minst 50 kg och inte mer än 100 kg inklusive.
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och total bilirubin (TBL) mindre än eller lika med den övre normalgränsen för institutionen.
• Ha ett beräknat kreatininclearance större än 80 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln vid screening.
• Tillhandahållande av undertecknat, skriftligt och daterat informerat samtycke för valfri genetisk/biomarkörforskning. Om en försöksperson avböjer att delta i den genetiska komponenten av studien, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlorad nytta för försökspersonen. Ämnet kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien som beskrivs i detta protokoll.

Exklusions kriterier:

• Ämne som har minst en förälder eller mor- eller farförälder (moder eller far) av japansk etnicitet.
• Försökspersoner som screenar positivt för Helicobacter pylori-bakterier.
• Historik om någon kliniskt signifikant sjukdom eller störning som, enligt huvudutredarens (PI) åsikt, antingen kan utsätta volontären i riskzonen på grund av deltagande i studien eller påverka resultaten eller volontärens förmåga att delta i studien.
• Historik eller närvaro av gastrointestinala (GI), lever- eller njursjukdomar eller något annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
• Alla kliniskt viktiga sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter den första administreringen av endera studieläkemedlet (savolitinib eller famotidin).
• Planerad operation på sjukhus, tandingrepp eller sjukhusvistelse under studien.
• Alla kliniskt viktiga abnormiteter i klinisk kemi, hematologi eller urinanalysresultat, enligt PI.
• Alla positiva resultat på screening för serumhepatit B-ytantigen, hepatit C-antikropp och antikropp mot humant immunbristvirus (HIV).

• Onormala vitala tecken, efter 5 minuters liggande vila, definierade som något av följande:

  1. Systoliskt blodtryck <90 mmHg eller ≥140 mmHg
  2. Diastoliskt blodtryck <50 mmHg eller ≥90 mmHg
  3. Puls <45 eller >85 slag per minut.

• Eventuella kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos viloelektrokardiogrammet med 12 avledningar (EKG) som kan störa tolkningen av förändringar i QTc-intervallet. Dessa inkluderar friska försökspersoner med något av följande:

  1. Onormal ST-T-vågsmorfologi, särskilt i den protokolldefinierade primära elektroden (V2) eller vänsterkammarhypertrofi.
  2. PR-intervallförkortning <120 ms (PR >110 ms men <120 ms är acceptabelt om det inte finns några tecken på ventrikulär pre-excitation).
  3. PR-intervallförlängning (>200 ms). Intermittent andragradsblock (typ 1 andragradsblock [Wenckebach-fenomen] under sömn är inte exklusivt]) eller tredje gradens atrioventrikulärt (AV) block, eller AV-dissociation.
  4. Ihållande eller intermittent komplett grenblock, ofullständigt grenblock eller intraventrikulär ledningsfördröjning med QRS >110 ms. Försökspersoner med QRS >110 ms men <115 ms är acceptabla om det inte finns några tecken på t.ex. ventrikulär hypertrofi eller pre-excitation.
  5. Genomsnittlig vila förlängd QTcF >450 ms eller förkortad QTcF <340 ms erhållen från 3 EKG.
• En historia av ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (TdP) (t.ex. hjärtsvikt, kronisk hypokalemi som inte kan korrigeras med kosttillskott, medfött eller familjärt långt QT-syndrom, eller familjehistoria av oförklarad plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar ).
• Användning av mediciner som är kända för att förlänga QT/QTc-intervallet och orsaka TdP.
• Användning av någon förskriven eller icke-ordinerad medicin inklusive antacida, smärtstillande medel (andra än ibuprofen upp till 72 timmar före doseringsdagen), naturläkemedel, megadosvitaminer (intag av 20 till 600 gånger den rekommenderade dagliga dosen) och mineraler under de 2 veckorna före den första administreringen av antingen studieläkemedlet eller längre om läkemedlet har lång halveringstid.
• Känd eller misstänkt historia av drogmissbruk, som bedömts av PI.
• Aktuella rökare eller de som har rökt eller använt nikotinprodukter under de senaste 30 dagarna.
• Historik av alkoholmissbruk eller överdrivet intag av alkohol enligt PI.
• Överdrivet intag av koffeinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, choklad) enligt PI.
• Användning av läkemedel med enzyminducerande egenskaper såsom johannesört, inom 3 veckor före den första administreringen av endera studieläkemedlet.
• Eventuellt intag av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-apelsiner, Sevilla-apelsinmarmelad eller andra produkter som innehåller grapefrukt eller Sevilla-apelsiner inom 7 dagar efter den första intagningen på Dag -1.
• Positiv screening för missbruk av droger eller kotinin (nikotin) eller alkohol vid screening och inför varje antagning till Studiecentrum.
• Historik med allvarlig allergi/överkänslighet eller pågående allergi/överkänslighet, enligt PI, eller historia av överkänslighet mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som savolitinib eller famotidin.
• Plasmadonation inom 1 månad efter screening eller någon bloddonation eller förlust av >500 ml under de 3 månaderna före screening.
• Har fått ytterligare en ny kemisk enhet (definierad som en förening som inte har godkänts för marknadsföring) inom 3 månader efter den första administreringen av något av studieläkemedlen i denna studie. Uteslutningsperioden börjar 3 månader efter den sista dosen eller en månad efter det senaste besöket, beroende på vilket som är längst. Obs: försökspersoner som samtyckts och screenats, men inte randomiserades i denna studie eller en tidigare fas I-studie, är inte uteslutna.
• Försökspersoner som tidigare har fått savolitinib.
• Inblandning av någon AstraZeneca-, Parexel- eller studieplatsanställd eller deras nära släktingar.
• Bedömning av PI att försökspersonen inte ska delta i studien om de har några pågående eller nyligen (dvs. under screeningsperioden) mindre medicinska besvär som kan störa tolkningen av studiedata eller anses osannolikt följa studieprocedurerna, begränsningar och krav.
• Ämnen som är veganer eller vegetarianer, eller har medicinska kostrestriktioner.
• Försökspersoner som inte kan kommunicera tillförlitligt med PI.
• Sårbara försökspersoner, t.ex. hålls fängslade, skyddade vuxna under förmyndarskap, förvaltarskap, eller som hängivits på en institution genom statlig eller juridisk order.
• Dessutom betraktas något av följande som ett kriterium för uteslutning från den genetiska forskningen:
• Dessutom anses följande kriterier för uteslutning från studiens valfria genetiska komponent:
• Tidigare benmärgstransplantation.
• Icke-leukocytutarmad helblodtransfusion inom 120 dagar efter datumet för genetisk provtagning eller tidigare benmärgstransplantation.