Uno studio su soggetti maschi sani per capire come si comporta Savolitinib all'interno del corpo (farmacocinetica) quando somministrato da solo e in combinazione con famotidina

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Soggetti maschi sani, non giapponesi con vene idonee per l'incannulamento o la puntura venosa ripetuta: soggetti maschi di età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi).
• Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi; e pesare almeno 50 kg e non più di 100 kg inclusi.
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina totale (TBL) inferiore o uguale al limite superiore della norma per l'istituzione.
• Avere una clearance della creatinina calcolata superiore a 80 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault allo screening.
• Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato per la ricerca facoltativa di genetica/biomarcatori. Se un soggetto rifiuta di partecipare alla componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il soggetto. Il soggetto non sarà escluso da altri aspetti dello studio descritto in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

• Soggetto che ha almeno 1 genitore o nonno (materno o paterno) di etnia giapponese.
• Soggetti che risultano positivi allo screening per i batteri Helicobacter pylori.
• Anamnesi di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, a giudizio del Principal Investigator (PI), possa mettere a rischio il volontario a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del volontario di partecipare allo studio.
• Storia o presenza di malattie gastrointestinali (GI), epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
• Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di uno dei farmaci in studio (savolitinib o famotidina).
• Chirurgia ospedaliera pianificata, procedura odontoiatrica o ricovero ospedaliero durante lo studio.
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, come giudicato dal PI.
• Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Segni vitali anormali, dopo 5 minuti di riposo supino, definiti come uno dei seguenti:

  1. PA sistolica <90 mmHg o ≥140 mmHg
  2. PA diastolica <50 mmHg o ≥90 mmHg
  3. Frequenza cardiaca <45 o >85 battiti al minuto.

• Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG) a 12 derivazioni che possono interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc. Questi includono soggetti sani con uno dei seguenti:

  1. Morfologia anormale dell'onda ST-T, in particolare nell'elettrocatetere primario definito dal protocollo (V2) o nell'ipertrofia ventricolare sinistra.
  2. Accorciamento dell'intervallo PR <120 ms (PR >110 ms ma <120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).
  3. Prolungamento dell'intervallo PR (>200 ms). Intermittente di secondo grado (blocco di secondo grado di tipo 1 [fenomeno di Wenckebach] durante il sonno non esclusivo]) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV.
  4. Blocco di branca completo persistente o intermittente, blocco di branca incompleto o ritardo di conduzione intraventricolare con QRS >110 ms. I soggetti con QRS >110 ms ma <115 ms sono accettabili se non vi è evidenza, ad esempio, di ipertrofia ventricolare o preeccitazione.
  5. QTcF prolungato a riposo medio >450 ms o QTcF accorciato <340 ms ottenuto da 3 ECG.
• Una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia cronica non correggibile con integratori, sindrome del QT lungo congenita o familiare, o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni in parenti di primo grado ).
• Uso di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT/QTc e causare TdP.
• Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi dall'ibuprofene fino a 72 ore prima del giorno della somministrazione), rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
• Storia nota o sospetta di abuso di droghe, come giudicato dal PI.
• Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nei 30 giorni precedenti.
• Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol secondo il giudizio del PI.
• Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. caffè, tè, cioccolata) secondo il giudizio del PI.
• Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni, entro 3 settimane prima della prima somministrazione di uno dei farmaci in studio.
• Qualsiasi assunzione di pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia, marmellata di arance di Siviglia o altri prodotti contenenti pompelmo o arance di Siviglia entro 7 giorni dalla prima assunzione del giorno -1.
• Screening positivo per droghe d'abuso o cotinina (nicotina) o alcol allo screening e prima di ogni ricovero al Centro Studi.
• Anamnesi di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità in corso, secondo il giudizio del PI, o anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a savolitinib o famotidina.
• Donazione di plasma entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione o perdita di sangue >500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.
• Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 3 mesi dalla prima somministrazione di uno dei due farmaci in studio in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 3 mesi dopo l'ultima dose o un mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia il più lungo. Nota: i soggetti acconsentiti e sottoposti a screening, ma non randomizzati in questo studio o in un precedente studio di Fase I, non sono esclusi.
• Soggetti che hanno precedentemente ricevuto savolitinib.
• Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca, Parexel o del sito di studio o dei loro parenti stretti.
• Giudizio del PI secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta disturbi medici minori in corso o recenti (ad es. durante il periodo di screening) che possono interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o sono considerati improbabili per conformarsi alle procedure dello studio, restrizioni e requisiti.
• Soggetti che sono vegani o vegetariani o che hanno restrizioni dietetiche mediche.
• Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con il PI.
• Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.
• Inoltre, uno qualsiasi dei seguenti è considerato un criterio di esclusione dalla ricerca genetica:
• Inoltre, sono considerati criteri di esclusione dalla componente genetica facoltativa dello studio:
• Pregresso trapianto di midollo osseo.
• Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico o del precedente trapianto di midollo osseo.