Eine Studie an gesunden männlichen Probanden, um zu verstehen, wie sich Savolitinib im Körper verhält (Pharmakokinetik), wenn es allein und in Kombination mit Famotidin verabreicht wird

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
• Gesunde, nicht-japanische männliche Probanden mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion: männliche Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren (einschließlich).
• einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2 einschließlich haben; und wiegen mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg inklusive.
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Gesamtbilirubin (TBL) kleiner oder gleich der oberen Normgrenze für die Einrichtung.
• Haben Sie eine berechnete Kreatinin-Clearance von mehr als 80 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel beim Screening.
• Bereitstellung einer unterzeichneten, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung für optionale genetische/Biomarker-Forschung. Wenn ein Proband die Teilnahme an der genetischen Komponente der Studie ablehnt, entstehen dem Probanden keine Strafen oder Vorteilsverluste. Das Subjekt wird nicht von anderen Aspekten der in diesem Protokoll beschriebenen Studie ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

• Subjekt, das mindestens 1 Elternteil oder Großelternteil (mütterlich oder väterlich) japanischer Abstammung hat.
• Probanden, die positiv auf Helicobacter pylori-Bakterien gescreent werden.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Meinung des Hauptprüfarztes (PI) entweder den Freiwilligen aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm- (GI), Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
• Jede klinisch bedeutsame Krankheit, medizinischer/chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung eines der beiden Studienmedikamente (Savolitinib oder Famotidin).
• Geplanter stationärer chirurgischer Eingriff, zahnärztlicher Eingriff oder Krankenhausaufenthalt während der Studie.
• Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder den Ergebnissen der Urinanalyse, wie vom PI beurteilt.
• Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).

• Abnorme Vitalfunktionen nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage, definiert als eine der folgenden:

  1. Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder ≥ 140 mmHg
  2. Diastolischer Blutdruck <50 mmHg oder ≥90 mmHg
  3. Herzfrequenz <45 oder >85 Schläge pro Minute.

• Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des 12-Kanal-Ruheelektrokardiogramms (EKG), die die Interpretation von Änderungen des QTc-Intervalls beeinträchtigen können. Dazu gehören gesunde Probanden mit einem der folgenden:

  1. Abnormale ST-T-Wellen-Morphologie, insbesondere in der protokolldefinierten primären Ableitung (V2) oder linksventrikuläre Hypertrophie.
  2. Verkürzung des PR-Intervalls < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen).
  3. Verlängerung des PR-Intervalls (>200 ms). Intermittierender zweiter (Typ 1 Block zweiten Grades [Wenckebach-Phänomen] im Schlaf ist nicht ausschließlich]) oder atrioventrikulärer (AV) Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.
  4. Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock, unvollständiger Schenkelblock oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS >110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn es keine Hinweise auf z. B. ventrikuläre Hypertrophie oder Präexzitation gibt.
  5. Mittleres verlängertes Ruhe-QTcF > 450 ms oder verkürztes QTcF < 340 ms, erhalten aus 3 EKGs.
• Eine Anamnese zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, chronische Hypokaliämie, die nicht mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar ist, angeborenes oder familiäres Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit ungeklärtem plötzlichem Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades ).
• Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern und TdP verursachen.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten einschließlich Antazida, Analgetika (außer Ibuprofen bis zu 72 Stunden vor dem Einnahmetag), pflanzliche Heilmittel, Megadosen-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralstoffe in den 2 Wochen vor der Einnahme die erste Verabreichung eines der Studienmedikamente oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.
• Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, wie vom PI beurteilt.
• Aktuelle Raucher oder diejenigen, die in den letzten 30 Tagen geraucht oder Nikotinprodukte verwendet haben.
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, wie vom PI beurteilt.
• Übermäßiger Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade), wie vom PI beurteilt.
• Verwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung eines der beiden Studienmedikamente.
• Jede Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Sevilla-Orangenmarmelade oder anderen Produkten, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Aufnahme an Tag -1.
• Positiver Screen auf Missbrauchsdrogen oder Cotinin (Nikotin) oder Alkohol beim Screening und vor jeder Aufnahme ins Studienzentrum.
• Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom PI beurteilt, oder Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Savolitinib oder Famotidin.
• Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening oder jegliche Blutspende oder Verlust von >500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.
• Hat innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Verabreichung eines der beiden Studienmedikamente in dieser Studie eine andere neue chemische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde) erhalten. Die Ausschlussfrist beginnt 3 Monate nach der letzten Dosis oder einen Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweis: Probanden, die dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie zugestimmt und gescreent, aber nicht randomisiert wurden, sind nicht ausgeschlossen.
• Patienten, die zuvor Savolitinib erhalten haben.
• Beteiligung von Mitarbeitern von AstraZeneca, Parexel oder dem Studienzentrum oder deren nahen Verwandten.
• Beurteilung durch den PI, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie die Studienverfahren einhalten, Einschränkungen und Anforderungen.
• Personen, die Veganer oder Vegetarier sind oder medizinische Ernährungseinschränkungen haben.
• Subjekte, die nicht zuverlässig mit dem PI kommunizieren können.
• Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.
• Darüber hinaus gilt als Ausschlusskriterium von der Genforschung:
• Darüber hinaus gelten als Ausschlusskriterien für den fakultativen genetischen Teil der Studie:
• Vorherige Knochenmarktransplantation.
• Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe oder einer früheren Knochenmarktransplantation.