En undersøgelse i raske mandlige forsøgspersoner for at forstå, hvordan Savolitinib opfører sig inde i kroppen (farmakokinetik), når det administreres alene og i kombination med famotidin

Inklusionskriterier:

• Levering af underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Sunde, ikke-japanske mandlige forsøgspersoner med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur: mandlige forsøgspersoner i alderen 18 til 65 år (inklusive).
• Har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 30 kg/m2 inklusive; og vejer mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg inklusive.
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og total bilirubin (TBL) mindre end eller lig med den øvre normalgrænse for institutionen.
• Har en beregnet kreatininclearance større end 80 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen ved screening.
• Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke til valgfri genetisk/biomarkør forskning. Hvis en forsøgsperson afslår at deltage i den genetiske komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for forsøgspersonen. Emnet vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen beskrevet i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Emne, der har mindst 1 forælder eller bedsteforælder (moder eller fader) af japansk etnicitet.
• Forsøgspersoner, der screener positive for Helicobacter pylori-bakterier.
• Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som efter hovedforskerens (PI) vurdering enten kan bringe den frivillige i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller den frivilliges evne til at deltage i undersøgelsen.
• Anamnese eller tilstedeværelse af gastrointestinal (GI), lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
• Enhver klinisk vigtig sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger efter den første administration af enten undersøgelseslægemidlet (savolitinib eller famotidin).
• Planlagt indlagt operation, tandbehandling eller hospitalsindlæggelse under undersøgelsen.
• Alle klinisk vigtige abnormiteter i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater, som bedømt af PI.
• Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C antistof og humant immundefekt virus (HIV) antistof.

• Unormale vitale tegn, efter 5 minutters liggende hvile, defineret som et af følgende:

  1. Systolisk BP <90 mmHg eller ≥140 mmHg
  2. Diastolisk BP <50 mmHg eller ≥90 mmHg
  3. Puls <45 eller >85 slag i minuttet.

• Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af 12-aflednings-elektrokardiogrammet (EKG), som kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer. Disse omfatter raske forsøgspersoner med et af følgende:

  1. Unormal ST-T-bølgemorfologi, især i den protokoldefinerede primære ledning (V2) eller venstre ventrikelhypertrofi.
  2. PR-intervalforkortelse <120 ms (PR >110 ms, men <120 ms er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præ-excitation).
  3. PR-intervalforlængelse (>200 ms). Intermitterende anden (Type 1 andengradsblok [Wenckebach-fænomen] under søvn er ikke udelukkende]) eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blok eller AV-dissociation.
  4. Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok, ufuldstændig bundtgrenblok eller intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS >110 ms. Personer med QRS >110 ms men <115 ms er acceptable, hvis der ikke er tegn på f.eks. ventrikulær hypertrofi eller præ-excitation.
  5. Gennemsnitlig forlænget QTcF i hvile >450 ms eller forkortet QTcF <340 ms opnået fra 3 EKG'er.
• En historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (TdP) (f.eks. hjertesvigt, kronisk hypokaliæmi, der ikke kan korrigeres med kosttilskud, medfødt eller familiært langt QT-syndrom eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge ).
• Brug af medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet og forårsage TdP.
• Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin inklusive antacida, analgetika (bortset fra ibuprofen op til 72 timer før doseringsdagen), naturlægemidler, megadosis vitaminer (indtag af 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler i løbet af de 2 uger før den første administration af enten undersøgelsesmedicin eller længere, hvis medicinen har en lang halveringstid.
• Kendt eller mistænkt historie med stofmisbrug, som bedømt af PI.
• Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter inden for de seneste 30 dage.
• Anamnese med alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol som bedømt af PI.
• Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) som vurderet af PI.
• Anvendelse af lægemidler med enzyminducerende egenskaber, såsom perikon, inden for 3 uger før den første administration af begge undersøgelseslægemidler.
• Ethvert indtag af grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner inden for 7 dage efter den første indlæggelse på dag -1.
• Positiv screening for misbrugsstoffer eller kotinin (nikotin) eller alkohol ved screening og før hver indlæggelse på Studiecentret.
• Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende allergi/overfølsomhed, som bedømt af PI, eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som savolitinib eller famotidin.
• Plasmadonation inden for 1 måned efter screening eller enhver bloddonation eller tab på >500 ml i løbet af de 3 måneder før screening.
• Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er blevet godkendt til markedsføring) inden for 3 måneder efter den første administration af begge undersøgelseslægemidler i denne undersøgelse. Udelukkelsesperioden begynder 3 måneder efter den sidste dosis eller en måned efter det sidste besøg, alt efter hvad der er længst. Bemærk: forsøgspersoner, der er godkendt og screenet, men ikke randomiseret i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket.
• Forsøgspersoner, der tidligere har fået savolitinib.
• Inddragelse af enhver AstraZeneca-, Parexel- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge.
• Bedømmelse fra PI om, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har nogle igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, begrænsninger og krav.
• Emner, der er veganere eller vegetarer, eller som har medicinske diætrestriktioner.
• Emner, der ikke kan kommunikere pålideligt med PI.
• Sårbare personer, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, administratorskab eller indsat i en institution ved statslig eller juridisk ordre.
• Derudover betragtes ethvert af følgende som et kriterium for udelukkelse fra den genetiske forskning:
• Derudover betragtes følgende som kriterier for udelukkelse fra undersøgelsens valgfri genetiske komponent:
• Tidligere knoglemarvstransplantation.
• Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøveindsamling eller tidligere knoglemarvstransplantation.