En studie i friske mannlige emner for å forstå hvordan Savolitinib oppfører seg inne i kroppen (farmakokinetikk) når det administreres alene og i kombinasjon med famotidin

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert og datert skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
• Friske, ikke-japanske mannlige forsøkspersoner med egnede årer for kanylering eller gjentatt venepunktur: mannlige forsøkspersoner i alderen 18 til 65 år (inklusive).
• Ha en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 30 kg/m2 inkludert; og veier minst 50 kg og ikke mer enn 100 kg inkludert.
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og total bilirubin (TBL) mindre enn eller lik øvre normalgrense for institusjonen.
• Ha en beregnet kreatininclearance større enn 80 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen ved screening.
• Levering av signert, skriftlig og datert informert samtykke for valgfri genetisk/biomarkørforskning. Hvis en forsøksperson avslår å delta i den genetiske komponenten av studien, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for forsøkspersonen. Emnet vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien beskrevet i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Emne som har minst 1 forelder eller besteforeldre (mor eller far) av japansk etnisitet.
• Personer som screener positive for Helicobacter pylori-bakterier.
• Historie om enhver klinisk signifikant sykdom eller lidelse som, etter hovedetterforskerens (PI), enten kan sette den frivillige i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller frivillighetens evne til å delta i studien.
• Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal (GI), lever- eller nyresykdom, eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
• Enhver klinisk viktig sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av et av studiemedisinene (savolitinib eller famotidin).
• Planlagt kirurgi, tannbehandling eller sykehusinnleggelse under studien.
• Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyse, som bedømt av PI.
• Ethvert positivt resultat på screening for hepatitt B-overflateantigen i serum, hepatitt C-antistoff og antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).

• Unormale vitale tegn, etter 5 minutter liggende hvile, definert som ett av følgende:

  1. Systolisk blodtrykk <90 mmHg eller ≥140 mmHg
  2. Diastolisk BP <50 mmHg eller ≥90 mmHg
  3. Hjertefrekvens <45 eller >85 slag per minutt.

• Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-elektrokardiogrammet med 12 avledninger (EKG) som kan forstyrre tolkningen av endringer i QTc-intervallet. Disse inkluderer friske personer med ett av følgende:

  1. Unormal ST-T-bølgemorfologi, spesielt i den protokolldefinerte primære ledningen (V2) eller venstre ventrikkelhypertrofi.
  2. PR-intervallforkorting <120 ms (PR >110 ms, men <120 ms er akseptabelt hvis det ikke er tegn på ventrikulær pre-eksitasjon).
  3. PR-intervallforlengelse (>200 ms). Intermitterende andre (type 1 andre grads blokkering [Wenckebach-fenomen] mens du sover er ikke utelukkende]) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokk, eller AV-dissosiasjon.
  4. Vedvarende eller intermitterende komplett grenblokk, ufullstendig grenblokk eller intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS >110 ms. Personer med QRS >110 ms men <115 ms er akseptable hvis det ikke er tegn på f.eks ventrikkelhypertrofi eller pre-eksitasjon.
  5. Gjennomsnittlig forlenget QTcF i hvile >450 ms eller forkortet QTcF <340 ms oppnådd fra 3 EKG.
• En historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (TdP) (f.eks. hjertesvikt, kronisk hypokalemi som ikke kan korrigeres med kosttilskudd, medfødt eller familiært langt QT-syndrom, eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger ).
• Bruk av medisiner som er kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet og forårsake TdP.
• Bruk av foreskrevet eller ikke-foreskrevet medisin inkludert syrenøytraliserende midler, smertestillende midler (annet enn ibuprofen opptil 72 timer før doseringsdagen), urtemedisiner, megadose vitaminer (inntak av 20 til 600 ganger anbefalt daglig dose) og mineraler i løpet av de 2 ukene før den første administrasjonen av enten studiemedikamentet eller lengre hvis medisinen har lang halveringstid.
• Kjent eller mistenkt historie med narkotikamisbruk, som bedømt av PI.
• Nåværende røykere eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter i løpet av de siste 30 dagene.
• Historie om alkoholmisbruk eller overdreven inntak av alkohol som bedømt av PI.
• Overdrevent inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade) som bedømt av PI.
• Bruk av legemidler med enzyminduserende egenskaper som johannesurt, innen 3 uker før første administrasjon av begge studielegemidlene.
• Ethvert inntak av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter som inneholder grapefrukt eller Sevilla-appelsiner innen 7 dager etter første innleggelse på dag -1.
• Positiv screening for misbruk av rusmidler eller kotinin (nikotin) eller alkohol ved screening og før hver opptak til Studiesenteret.
• Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående allergi/hypersensitivitet, som bedømt av PI, eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som savolitinib eller famotidin.
• Plasmadonasjon innen 1 måned etter screening eller bloddonasjon eller tap av >500 ml i løpet av de 3 månedene før screening.
• Har mottatt en annen ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 3 måneder etter første administrasjon av et av studielegemidlene i denne studien. Utelukkelsesperioden begynner 3 måneder etter siste dose eller en måned etter siste besøk, avhengig av hva som er lengst. Merk: forsøkspersoner som har samtykket og screenet, men ikke randomisert i denne studien eller en tidligere fase I-studie, er ikke ekskludert.
• Personer som tidligere har fått savolitinib.
• Involvering av enhver AstraZeneca-, Parexel- eller studieansatt eller deres nære slektninger.
• Bedømmelse fra PI om at forsøkspersonen ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrene, restriksjoner og krav.
• Personer som er veganere eller vegetarianere, eller har medisinske kostholdsbegrensninger.
• Emner som ikke kan kommunisere pålitelig med PI.
• Sårbare personer, f.eks. holdt i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon ved statlig eller juridisk ordre.
• I tillegg anses noe av følgende som et kriterium for utelukkelse fra genetisk forskning:
• I tillegg anses følgende kriterier for ekskludering fra den valgfrie genetiske komponenten av studien:
• Tidligere benmargstransplantasjon.
• Ikke-leukocytt-utarmet fullblodtransfusjon innen 120 dager etter datoen for den genetiske prøven eller tidligere benmargstransplantasjon.