Studie na zdravých mužských subjektech, aby pochopili, jak se savolitinib chová uvnitř těla (farmakokinetika), když je podáván samostatně a v kombinaci s famotidinem

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Zdraví, nejaponští muži s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci: muži ve věku 18 až 65 let (včetně).
• Mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 30 kg/m2 včetně; a váží nejméně 50 kg a ne více než 100 kg včetně.
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a celkový bilirubin (TBL) nižší nebo rovnající se horní hranici normálu pro danou instituci.
• Mějte při screeningu vypočtenou clearance kreatininu vyšší než 80 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Poskytování podepsaného, ​​písemného a datovaného informovaného souhlasu s volitelným genetickým/biomarkerovým výzkumem. Pokud subjekt odmítne účast na genetické složce studie, nebude to mít pro subjekt žádnou penalizaci ani ztrátu prospěchu. Subjekt nebude vyloučen z jiných aspektů studie popsané v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt, který má alespoň 1 rodiče nebo prarodiče (z matčiny strany nebo z otcovy strany) japonského etnika.
• Subjekty s pozitivním screeningem na bakterie Helicobacter pylori.
• Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru hlavního zkoušejícího (PI) může dobrovolníka vystavit riziku z důvodu účasti ve studii nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost dobrovolníka zúčastnit se studie.
• Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního (GI), jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
• Jakékoli klinicky závažné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů od prvního podání kteréhokoli studovaného léku (savolitinibu nebo famotidinu).
• Plánovaná operace na lůžku, stomatologický výkon nebo hospitalizace během studie.
• Jakékoli klinicky významné abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči, jak posuzuje PI.
• Jakýkoli pozitivní výsledek screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C a protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).

• Abnormální vitální funkce, po 5 minutách klidu vleže, definované jako některý z následujících:

  1. Systolický TK <90 mmHg nebo ≥140 mmHg
  2. Diastolický TK <50 mmHg nebo ≥90 mmHg
  3. Tepová frekvence <45 nebo >85 tepů za minutu.

• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii 12svodového klidového elektrokardiogramu (EKG), které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu. Patří mezi ně zdravé subjekty s některým z následujících onemocnění:

  1. Abnormální morfologie vlny ST-T, zejména v protokolem definovaném primárním svodu (V2) nebo hypertrofii levé komory.
  2. Zkrácení intervalu PR < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz komorové preexcitace).
  3. Prodloužení PR intervalu (>200 ms). Intermitentní druhý stupeň (blok druhého stupně typu 1 [fenomén Wenckebach během spánku není výhradní]) nebo atrioventrikulární (AV) blokáda třetího stupně nebo AV disociace.
  4. Přetrvávající nebo intermitentní úplná blokáda raménka, neúplná blokáda raménka nebo zpoždění intraventrikulárního vedení s QRS >110 ms. Subjekty s QRS >110 ms, ale <115 ms jsou přijatelné, pokud neexistuje důkaz např. ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.
  5. Střední klidové prodloužené QTcF >450 ms nebo zkrácené QTcF <340 ms získané ze 3 EKG.
• Anamnéza dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (TdP) (např. srdeční selhání, chronická hypokalémie neléčitelná suplementy, vrozený nebo familiární syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelného náhlého úmrtí ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně ).
• Užívání jakýchkoli léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval a způsobují TdP.
• Užívání jakékoli předepsané nebo nepředepsané medikace včetně antacidů, analgetik (jiných než ibuprofen až 72 hodin před podáním), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů během 2 týdnů před podáním první podání buď studovaného léku nebo déle, pokud má lék dlouhý poločas.
• Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog, jak posoudil PI.
• Současní kuřáci nebo ti, kteří během předchozích 30 dnů kouřili nebo užívali nikotinové produkty.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného příjmu alkoholu podle posouzení PI.
• Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) podle posouzení PI.
• Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním kteréhokoli studovaného léku.
• Jakýkoli příjem grapefruitu, grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů, marmelády sevillských pomerančů nebo jiných produktů obsahujících grapefruit nebo sevillské pomeranče do 7 dnů od prvního příjmu v den -1.
• Pozitivní screening na zneužívání drog nebo kotinin (nikotin) nebo alkohol při screeningu a před každým přijetím do studijního centra.
• Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo přetrvávající alergie/přecitlivělost, jak bylo posouzeno PI, nebo anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako savolitinib nebo famotidin.
• Darování plazmy do 1 měsíce od screeningu nebo jakékoliv darování krve nebo ztráta >500 ml během 3 měsíců před screeningem.
• Obdržel další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučenina, která nebyla schválena pro marketing) do 3 měsíců od prvního podání kteréhokoli studovaného léku v této studii. Období vyloučení začíná 3 měsíce po poslední dávce nebo jeden měsíc po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší. Poznámka: subjekty, které souhlasily a byly podrobeny screeningu, ale nebyly randomizovány v této studii nebo předchozí studii fáze I, nejsou vyloučeny.
• Jedinci, kteří dříve dostávali savolitinib.
• Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti AstraZeneca, Parexel nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.
• Úsudek PI, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů ze studie nebo jsou považovány za nepravděpodobné, že by vyhovovaly postupům studie, omezení a požadavky.
• Subjekty, které jsou vegany nebo vegetariány nebo mají lékařská dietní omezení.
• Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s PI.
• Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.
• Kromě toho se za kritérium pro vyloučení z genetického výzkumu považuje cokoli z následujícího:
• Kromě toho se za kritéria pro vyloučení z volitelné genetické složky studie považují následující:
• Předchozí transplantace kostní dřeně.
• Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku nebo předchozí transplantace kostní dřeně.