Un estudio en sujetos masculinos sanos para comprender cómo se comporta Savolitinib dentro del cuerpo (farmacocinética) cuando se administra solo y en combinación con famotidina

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Sujetos masculinos sanos no japoneses con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida: sujetos masculinos de 18 a 65 años (inclusive).
• Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 inclusive; y pesar al menos 50 kg y no más de 100 kg inclusive.
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina total (TBL) menores o iguales al límite superior de la normalidad para la institución.
• Tener un aclaramiento de creatinina calculado superior a 80 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault en la selección.
• Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado para investigación genética/biomarcador opcional. Si un sujeto se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el sujeto. El sujeto no será excluido de otros aspectos del estudio descrito en este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Sujeto que tenga al menos 1 padre o abuelo (materno o paterno) de etnia japonesa.
• Sujetos que dan positivo para la bacteria Helicobacter pylori.
• Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador principal (PI), pueda poner en riesgo al voluntario debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o la capacidad del voluntario para participar en el estudio.
• Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal (GI), hepática o renal, o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
• Cualquier enfermedad clínicamente importante, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de cualquiera de los fármacos del estudio (savolitinib o famotidina).
• Cirugía interna planificada, procedimiento dental u hospitalización durante el estudio.
• Cualquier anormalidad clínicamente importante en los resultados de química clínica, hematología o análisis de orina, según lo juzgado por el PI.
• Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, el anticuerpo contra la hepatitis C y el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

• Signos vitales anormales, después de 5 minutos de reposo en decúbito supino, definidos como cualquiera de los siguientes:

  1. PA sistólica <90 mmHg o ≥140 mmHg
  2. PA diastólica <50 mmHg o ≥90 mmHg
  3. Frecuencia cardíaca <45 o >85 latidos por minuto.

• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) de reposo de 12 derivaciones que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc. Estos incluyen sujetos sanos con cualquiera de los siguientes:

  1. Morfología anormal de la onda ST-T, particularmente en la derivación primaria definida por el protocolo (V2) o hipertrofia ventricular izquierda.
  2. Acortamiento del intervalo PR <120 ms (PR >110 ms pero <120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).
  3. Prolongación del intervalo PR (>200 ms). Segundo intermitente (bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo 1 [fenómeno de Wenckebach] mientras se duerme no es exclusivo]) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV.
  4. Bloqueo completo de rama del haz persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama del haz de His o retraso de la conducción intraventricular con QRS >110 ms. Los sujetos con QRS >110 ms pero <115 ms son aceptables si no hay evidencia de, por ejemplo, hipertrofia ventricular o preexcitación.
  5. Promedio de QTcF prolongado en reposo > 450 ms o QTcF acortado < 340 ms obtenido de 3 ECG.
• Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia crónica no corregible con suplementos, síndrome de QT largo congénito o familiar, o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad en familiares de primer grado ).
• Uso de cualquier medicamento que prolongue el intervalo QT/QTc y cause TdP.
• Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean ibuprofeno hasta 72 horas antes del día de la dosificación), remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas anteriores a la la primera administración del fármaco del estudio o más tiempo si el medicamento tiene una vida media larga.
• Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de drogas, según lo juzgado por el PI.
• Fumadores actuales o aquellos que hayan fumado o usado productos de nicotina en los últimos 30 días.
• Antecedentes de abuso de alcohol o ingesta excesiva de alcohol según lo juzgado por el PI.
• Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juzgar por el PI.
• Uso de fármacos con propiedades inductoras de enzimas, como la hierba de San Juan, en las 3 semanas anteriores a la primera administración de cualquiera de los fármacos del estudio.
• Cualquier ingesta de pomelo, jugo de pomelo, naranjas de Sevilla, mermelada de naranja de Sevilla u otros productos que contengan pomelo o naranjas de Sevilla dentro de los 7 días posteriores a la primera admisión en el Día -1.
• Prueba positiva de drogas de abuso o cotinina (nicotina) o alcohol en la selección y antes de cada admisión al Centro de Estudios.
• Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad en curso, según lo juzgado por el PI, o antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con una estructura química o clase similar a savolitinib o famotidina.
• Donación de plasma dentro del mes anterior a la selección o cualquier donación de sangre o pérdida de >500 ml durante los 3 meses anteriores a la selección.
• Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 3 meses posteriores a la primera administración de cualquiera de los fármacos del estudio en este estudio. El período de exclusión comienza 3 meses después de la dosis final o un mes después de la última visita, lo que sea más largo. Nota: los sujetos que dieron su consentimiento y se seleccionaron, pero que no fueron aleatorizados en este estudio o en un estudio de Fase I anterior, no están excluidos.
• Sujetos que hayan recibido previamente savolitinib.
• Participación de cualquier empleado de AstraZeneca, Parexel o sitio de estudio o sus familiares cercanos.
• El juicio del IP de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio, restricciones y requisitos.
• Sujetos que son veganos o vegetarianos, o tienen restricciones dietéticas médicas.
• Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el PI.
• Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.
• Además, se considera como criterio de exclusión de la investigación genética cualquiera de los siguientes:
• Además, se consideran criterios de exclusión del componente genético opcional del estudio los siguientes:
• Trasplante previo de médula ósea.
• Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de la recolección de la muestra genética o del trasplante de médula ósea anterior.