Trefaldiga negativa bröstcancermarkörer i flytande biopsier med artificiell intelligens (TRICIA)

Bakgrund: Den mest aggressiva formen av bröstcancer är trippelnegativ bröstcancer (TNBC), så kallad för att dessa tumörer inte uttrycker hormonreceptorer eller HER2-receptorer och därför inte har några lätt målbara molekyler. Kemoterapi är den enda behandlingen, med kemoresistens som signalerar ett mycket dåligt resultat även i tidig TNBC. Närvaron av kvarvarande tumör vid operation (icke-patologiskt fullständigt svar eller icke-pCR) signalerar kemoresistens och dålig prognos, med cirka 30-40% av dessa patienter som dör av TNBC inom de första 5 åren efter operationen. En nyligen genomförd klinisk prövning visade att tillägg av ytterligare kemoterapi (Capecitabin) resulterar i förbättrad överlevnad hos dessa patienter med icke-pCR, även om endast cirka 15 % av sådana patienter har nytta. Ett av de mest akuta otillfredsställda behoven är att identifiera patienter som kommer att klara sig bra trots icke-pCR (för att undvika extra kemoterapi) och som kommer att klara sig dåligt trots det, och även att identifiera faktorer med dålig prognos som kan leda till nya terapeutiska strategier i denna grupp.

Teknikens nuvarande framsteg: Fram till nu har ingen biomarkör förutom BRCA1/2-mutationer visat klinisk användbarhet vid behandling av TNBC, troligen på grund av sjukdomens komplexa biologi och heterogenitet. Med de senaste framstegen inom artificiell intelligens-metodik blir det en realitet att kombinera och integrera flera lager av molekylär data för att förutsäga resultat, som hittills varit utmanande. Hypotesen är att en kombination av multidimensionella data från tumör- och plasmaelektroniska fordon kan underlätta utvecklingen av prognostiska och prediktiva signaturer i denna mycket aggressiva sjukdom.

Preliminära data: Tack vare vår Q-CROC-03 biopsidrivna kliniska studie där tumör och plasma från patienter med TNBC resistenta mot kemoterapi samlades in. Hela exome seq-data översattes för att generera personliga cirkulerande tumör-DNA-analyser (ctDNA). Våra data visar ett potentiellt prognostiskt värde för detektion av ctDNA efter preoperativ kemoterapi. Det finns ett samarbete etablerat med Rodney Ouellette (ACRI) för att isolera och profilera extracellulära vesiklar (EV) från plasma.

Syfte: Syftet med den här studien är att utveckla signaturer av bra och dåligt resultat samt tumörsvar på kemoterapi i TNBC genom att integrera multidimensionell profilering av både tumör- och flytande biopsier med hjälp av artificiell intelligens (AI)-verktyg.

Experimentellt tillvägagångssätt: EVs-profilering från plasma som samlats in i Q-CROC-03-studien och JGH-biobanken (före, under och efter kemoterapibehandling) kommer att utföras. Profilering kommer att omfatta Whole Genome Sequencing (GWS), proteomik, transkriptomik och miRNA-analys. I samarbete med vår industriella partner, My Intelligent Machines (MIMs), experter inom bioinformatik och AI, kommer maskininlärningsalgoritmer att utvecklas för att integrera OMICs-data från resistenta tumörer med matchade plasma-EVs-data och generera en tumör-/plasmasignatur associerad med dåligt resultat . Parallellt, i samarbete med EXACTIS Innovation Network, patientrekrytering, insamling av kvarvarande tumörer efter kemoterapi och matchade seriella plasmaprover under capecitabinbehandling efter operation för att utföra valideringen av den identifierade signaturen, kommer tumör/EV-signaturen att associeras med patientöverlevnad .

Milstolpar för det föreslagna projektet: 1. Profilering av elbilar från plasma. 2. Profilering av kemoresistenta tumörer 3. Utveckling av algoritmer för att integrera multidimensionella data från tumörer och elbilar.

De utvecklade signaturerna kommer att vara IP-skyddade. Akademiska och industriella partner kommer att ha delad IP (respektive % kommer att fastställas). Prognostiska tester kommer att utvecklas på identifierade biomarkörer och distribueras via MIMsOmic Platform. MIMsOmic är en AI-driven plattform som kommersialiseras av MIMs och möjliggör en enkel, effektiv och kostnadseffektiv leverans av kliniska tester som involverar Omic-dataanalys.

Det aktuella projektet kommer att utveckla en biomarkörsignatur för dålig prognos för den mest aggressiva typen av bröstcancer. Denna signatur gör det möjligt att identifiera patienter som inte ska behandlas med kemoterapi efter operation och undvika onödig exponering för toxiciteten som är förknippad med detta läkemedel.