Dreifach negative Brustkrebsmarker in Flüssigbiopsien mit künstlicher Intelligenz (TRICIA)

Begründung: Die aggressivste Form von Brustkrebs ist dreifach negativer Brustkrebs (TNBC), so genannt, weil diese Tumore keine Hormonrezeptoren oder HER2-Rezeptoren exprimieren und daher keine leicht zielgerichteten Moleküle aufweisen. Chemotherapie ist die einzige Behandlung, wobei Chemoresistenz selbst bei frühem TNBC ein sehr schlechtes Ergebnis signalisiert. Das Vorhandensein eines Resttumors bei der Operation (nicht-pathologische vollständige Remission oder nicht-pCR) signalisiert eine Chemoresistenz und eine schlechte Prognose, wobei etwa 30–40 % dieser Patienten innerhalb der ersten 5 Jahre nach der Operation an TNBC sterben. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie hat gezeigt, dass die zusätzliche Chemotherapie (Capecitabin) bei diesen Patienten ohne pCR zu einem verbesserten Überleben führt, obwohl nur etwa 15 % dieser Patienten davon profitieren. Einer der dringendsten ungedeckten Bedarfe besteht darin, Patienten zu identifizieren, denen es trotz Nicht-pCR gut geht (um eine zusätzliche Chemotherapie zu vermeiden) und denen es trotzdem schlecht geht, und auch Faktoren für eine schlechte Prognose zu identifizieren, die zu neuen therapeutischen Strategien führen können in dieser Gruppe.

Aktueller Fortschritt der Technologie: Bis jetzt hat kein Biomarker außer BRCA1/2-Mutationen einen klinischen Nutzen bei der Behandlung von TNBC gezeigt, wahrscheinlich aufgrund der komplexen Biologie und Heterogenität der Krankheit. Mit den jüngsten Fortschritten in der Methodik der künstlichen Intelligenz wird die Kombination und Integration mehrerer Schichten molekularer Daten zur Vorhersage von Ergebnissen, die bisher eine Herausforderung darstellten, Realität. Die Hypothese ist, dass die Kombination mehrdimensionaler Daten von Tumor- und Plasma-Elektrofahrzeugen die Entwicklung prognostischer und prädiktiver Signaturen bei dieser sehr aggressiven Krankheit erleichtern kann.

Vorläufige Daten: Dank unserer biopsiebasierten klinischen Studie Q-CROC-03, in der Tumore und Plasma von Patienten mit TNBC gesammelt wurden, die gegen eine Chemotherapie resistent waren. Ganze Exom-Seq-Daten wurden übersetzt, um personalisierte Assays für zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) zu generieren. Unsere Daten zeigen einen potenziellen prognostischen Wert für den Nachweis von ctDNA nach präoperativer Chemotherapie. Es besteht eine Zusammenarbeit mit Rodney Ouellette (ACRI), um extrazelluläre Vesikel (EVs) aus Plasma zu isolieren und zu profilieren.

Ziele: Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, Signaturen für gute und schlechte Ergebnisse sowie für das Ansprechen des Tumors auf eine Chemotherapie bei TNBCs zu entwickeln, indem multidimensionale Profilerstellung sowohl von Tumor- als auch von Flüssigbiopsien unter Verwendung von Werkzeugen der künstlichen Intelligenz (KI) integriert werden.

Experimenteller Ansatz: Es wird ein EV-Profiling aus Plasma durchgeführt, das in der Q-CROC-03-Studie und der JGH-Biobank (vor, während und nach der Chemotherapie) gesammelt wurde. Die Profilerstellung umfasst die Sequenzierung des gesamten Genoms (GWS), Proteomik, Transkriptomik und miRNA-Analyse. In Zusammenarbeit mit unserem Industriepartner My Intelligent Machines (MIMs), Experten für Bioinformatik und KI, werden maschinelle Lernalgorithmen entwickelt, um OMICs-Daten von resistenten Tumoren mit übereinstimmenden Plasma-EV-Daten zu integrieren und eine Tumor-/Plasma-Signatur zu generieren, die mit einem schlechten Ergebnis verbunden ist . Parallel dazu wird in Zusammenarbeit mit dem EXACTIS-Innovationsnetzwerk, der Patientenrekrutierung, der Sammlung von Resttumoren nach der Chemotherapie und übereinstimmenden seriellen Plasmaproben während der Capecitabin-Behandlung nach der Operation zur Durchführung der Validierung der identifizierten Signatur die Tumor-/EV-Signatur mit dem Überleben des Patienten in Verbindung gebracht .

Meilensteine ​​des vorgeschlagenen Projekts: 1. Profilierung von Elektrofahrzeugen aus Plasma. 2. Profilierung von chemoresistenten Tumoren 3. Entwicklung von Algorithmen zur Integration multidimensionaler Daten von Tumoren und EVs.

Die entwickelten Signaturen werden IP-geschützt. Akademische und industrielle Partner werden gemeinsames geistiges Eigentum haben (jeweiliger Prozentsatz noch festzulegen). Prognosetests werden für identifizierte Biomarker entwickelt und über die MIMsOmic-Plattform vertrieben. MIMsOmic ist eine KI-gestützte Plattform, die von MIMs kommerzialisiert wird und eine einfache, effiziente und kostengünstige Durchführung klinischer Tests mit Omic-Datenanalyse ermöglicht.

Das vorliegende Projekt wird eine Biomarker-Signatur für eine schlechte Prognose für die aggressivste Art von Brustkrebs entwickeln. Diese Signatur ermöglicht die Identifizierung von Patienten, die nicht mit einer postoperativen Chemotherapie behandelt werden sollten, und vermeidet eine unnötige Exposition gegenüber der mit diesem Medikament verbundenen Toxizität.