Tredobbelte negative brystkræftmarkører i flydende biopsier ved hjælp af kunstig intelligens (TRICIA)

Begrundelse: Den mest aggressive form for brystkræft er tredobbelt negativ brystkræft (TNBC), såkaldt fordi disse tumorer ikke udtrykker hormonreceptorer eller HER2-receptorer og derfor ikke har nogen let målrettede molekyler. Kemoterapi er den eneste behandling, hvor kemoresistens signalerer et meget dårligt resultat selv i tidlig TNBC. Tilstedeværelsen af ​​resterende tumor ved operation (ikke-patologisk komplet respons eller ikke-pCR) signalerer kemoresistens og dårlig prognose, hvor omkring 30-40% af disse patienter dør af TNBC inden for de første 5 år efter operationen. Et nyligt klinisk forsøg viste, at tilføjelsen af ​​yderligere kemoterapi (Capecitabine) resulterer i forbedret overlevelse hos disse patienter med ikke-pCR, selvom kun omkring 15 % af sådanne patienter har gavn af det. Et af de mest presserende udækkede behov er at identificere patienter, som vil klare sig godt trods ikke-pCR (for at undgå ekstra kemoterapi), og som vil klare sig dårligt på trods af det, og også at identificere faktorer med dårlig prognose, der kan føre til nye terapeutiske strategier i denne gruppe.

Aktuel udvikling af teknologien: Indtil nu har ingen biomarkør undtagen BRCA1/2-mutationer vist klinisk anvendelighed i behandlingen af ​​TNBC, sandsynligvis på grund af sygdommens komplekse biologi og heterogenitet. Med de seneste fremskridt inden for kunstig intelligens-metodologi bliver kombination og integration af flere lag af molekylære data for at forudsige resultatet, indtil nu udfordrende, en realitet. Hypotesen er, at kombination af multidimensionelle data fra tumor- og plasma-EV'er kan lette udviklingen af ​​prognostiske og prædiktive signaturer i denne meget aggressive sygdom.

Foreløbige data: Takket være vores Q-CROC-03 biopsidrevne kliniske forsøg, hvor tumor og plasma fra patienter med TNBC resistente over for kemoterapi blev indsamlet. Hele exome-seq-data blev oversat til at generere personaliserede cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) assays. Vores data viser en potentiel prognostisk værdi for påvisning af ctDNA efter præoperativ kemoterapi. Der er etableret et samarbejde med Rodney Ouellette (ACRI) for at isolere og profilere ekstracellulære vesikler (EV'er) fra plasma.

Formål: Formålet med denne undersøgelse er at udvikle signaturer for godt og dårligt resultat samt tumorrespons på kemoterapi i TNBC'er ved at integrere multidimensionel profilering af både tumor- og flydende biopsier ved brug af kunstig intelligens (AI) værktøjer.

Eksperimentel tilgang: EV'er profilering fra plasma indsamlet i Q-CROC-03 forsøget og JGH biobanken (før, under og efter kemoterapi behandling) vil blive udført. Profilering vil omfatte Whole Genome Sequencing (GWS), proteomics, transcriptomics og miRNA-analyse. I samarbejde med vores industrielle partner, My Intelligent Machines (MIMs), eksperter i bioinformatik og AI, vil maskinlæringsalgoritmer blive udviklet til at integrere OMICs data fra resistente tumorer med matchede plasma EVs data og generere en tumor/plasma signatur forbundet med dårligt resultat . Parallelt hermed, i samarbejde med EXACTIS Innovation Network, rekruttering af patienter, indsamling af resterende tumorer efter kemoterapi og matchede serielle plasmaprøver under capecitabinbehandling efter operation for at udføre valideringen af ​​den identificerede signatur, vil tumor/EV-signaturen være forbundet med patientens overlevelse .

Milepæle for det foreslåede projekt: 1. Profilering af elbiler fra plasma. 2. Profilering af kemoresistente tumorer 3. Udvikling af algoritmer til at integrere multidimensionelle data fra tumor og EV'er.

De udviklede signaturer vil være IP-beskyttede. Akademiske og industrielle partnere vil have delt IP (den respektive % skal fastlægges). Prognostiske tests vil blive udviklet på identificerede biomarkører og distribueret gennem MIMsOmic Platform. MIMsOmic er en AI-drevet platform kommercialiseret af MIMs og muliggør en nem, effektiv og omkostningseffektiv levering af kliniske tests, der involverer Omic-dataanalyse.

Dette projekt vil udvikle en biomarkørsignatur for dårlig prognose for den mest aggressive type brystkræft. Denne signatur vil tillade identifikation af patienter, der ikke bør behandles med post-kirurgisk kemoterapi, og undgå unødig eksponering for toksiciteten forbundet med dette lægemiddel.