DRIEvoudige negatieve markers voor borstkanker in vloeibare biopsieën met behulp van kunstmatige intelligentie (TRICIA)

Achtergrond: De meest agressieve vorm van borstkanker is triple negatieve borstkanker (TNBC), zo genoemd omdat deze tumoren geen hormoonreceptoren of HER2-receptoren tot expressie brengen, en daarom geen gemakkelijk aangrijpbare moleculen hebben. Chemotherapie is de enige behandeling, waarbij chemoresistentie een zeer slecht resultaat signaleert, zelfs in vroege TNBC. De aanwezigheid van een resterende tumor bij de operatie (niet-pathologische volledige respons of niet-pCR) duidt op chemoresistentie en een slechte prognose, waarbij ongeveer 30-40% van deze patiënten binnen de eerste 5 jaar na de operatie sterft aan TNBC. Een recent klinisch onderzoek toonde aan dat de toevoeging van verdere chemotherapie (capecitabine) resulteert in een verbeterde overleving bij deze patiënten met non-pCR, hoewel slechts ongeveer 15% van deze patiënten er baat bij heeft. Een van de meest urgente onvervulde behoeften is het identificeren van patiënten die het goed zullen doen ondanks niet-pCR (om extra chemotherapie te vermijden) en die het ondanks dit slecht zullen doen, en ook om factoren met een slechte prognose te identificeren die kunnen leiden tot nieuwe therapeutische strategieën. in deze groep.

Huidige stand van de technologie: tot nu toe heeft geen enkele biomarker, behalve BRCA1/2-mutaties, klinisch nut aangetoond bij de behandeling van TNBC, waarschijnlijk als gevolg van de complexe biologie en heterogeniteit van de ziekte. Met de recente vooruitgang in de methodologie voor kunstmatige intelligentie, wordt het combineren en integreren van verschillende lagen van moleculaire gegevens om de uitkomst te voorspellen, een tot nu toe uitdagende uitdaging, een realiteit. De hypothese is dat het combineren van multidimensionale gegevens van tumor- en plasma-EV's de ontwikkeling van prognostische en voorspellende handtekeningen bij deze zeer agressieve ziekte kan vergemakkelijken.

Voorlopige gegevens: dankzij onze Q-CROC-03 biopsiegestuurde klinische studie waarbij tumor en plasma van patiënten met TNBC resistent tegen chemotherapie werden verzameld. Hele exome seq-gegevens werden vertaald om gepersonaliseerde circulerend tumor-DNA (ctDNA)-assays te genereren. Onze gegevens laten een potentiële prognostische waarde zien voor de detectie van ctDNA na preoperatieve chemotherapie. Er is een samenwerking tot stand gebracht met Rodney Ouellette (ACRI) om extracellulaire blaasjes (EV's) uit plasma te isoleren en te profileren.

Doelstellingen: Het doel van de huidige studie is om handtekeningen te ontwikkelen van goede en slechte resultaten, evenals van tumorrespons op chemotherapie in TNBC's door multidimensionale profilering van zowel tumor- als vloeibare biopsieën te integreren met behulp van hulpmiddelen voor kunstmatige intelligentie (AI).

Experimentele benadering: EVs-profilering van plasma verzameld in de Q-CROC-03-studie en de JGH-biobank (voor, tijdens en na chemotherapiebehandeling) zal worden uitgevoerd. Profilering omvat Whole Genome Sequencing (GWS), proteomics, transcriptomics en miRNA-analyse. In samenwerking met onze industriële partner, My Intelligent Machines (MIMs), experts op het gebied van bio-informatica en AI, zullen algoritmen voor machine learning worden ontwikkeld om OMIC-gegevens van resistente tumoren te integreren met gematchte plasma-EV's-gegevens en een tumor/plasma-handtekening te genereren die geassocieerd is met een slecht resultaat . Tegelijkertijd wordt, in samenwerking met het EXACTIS Innovation Network, de rekrutering van patiënten, het verzamelen van resterende tumoren na chemotherapie en gematchte seriële plasmamonsters tijdens de behandeling met capecitabine na de operatie om de validatie van de geïdentificeerde signatuur uit te voeren, de tumor/EV-signatuur in verband gebracht met de overleving van de patiënt .

Mijlpalen van het voorgestelde project: 1. Profilering van EV's uit plasma. 2. Profilering van chemoresistente tumoren 3. Ontwikkeling van algoritmen om multidimensionale gegevens van tumor en EV's te integreren.

De ontwikkelde handtekeningen zullen IP-beveiligd zijn. Academische en industriële partners zullen gedeelde IP hebben (respectievelijk % nader te bepalen). Prognostische tests zullen worden ontwikkeld op geïdentificeerde biomarkers en worden gedistribueerd via het MIMsOmic Platform. MIMsOmic is een AI-aangedreven platform dat wordt gecommercialiseerd door MIM's en dat een gemakkelijke, efficiënte en kosteneffectieve levering van klinische tests met Omic-gegevensanalyse mogelijk maakt.

Het huidige project zal een biomarkersignatuur ontwikkelen voor een slechte prognose voor de meest agressieve vorm van borstkanker. Deze handtekening zal de identificatie mogelijk maken van patiënten die niet zouden moeten worden behandeld met postoperatieve chemotherapie en onnodige blootstelling aan de toxiciteit geassocieerd met dit medicijn voorkomen.