Marcadores de câncer de mama negativos triplos em biópsias líquidas usando inteligência artificial (TRICIA)

Justificativa: A forma mais agressiva de câncer de mama é o câncer de mama triplo negativo (TNBC), assim chamado porque esses tumores não expressam receptores hormonais ou receptores HER2 e, portanto, não possuem moléculas prontamente direcionáveis. A quimioterapia é o único tratamento, com a quimiorresistência sinalizando um resultado muito ruim mesmo no início do TNBC. A presença de tumor residual na cirurgia (resposta completa não patológica ou não-pCR) sinaliza quimiorresistência e mau prognóstico, com cerca de 30-40% desses pacientes morrendo de TNBC nos primeiros 5 anos após a cirurgia. Um ensaio clínico recente mostrou que a adição de mais quimioterapia (capecitabina) resulta em melhor sobrevida nesses pacientes com não PCR, embora apenas cerca de 15% desses pacientes se beneficiem. Uma das necessidades não atendidas mais urgentes é identificar os pacientes que vão se sair bem apesar da não PCR (para evitar quimioterapia extra) e que vão se sair mal apesar dela, e também identificar fatores de mau prognóstico que possam levar a novas estratégias terapêuticas neste grupo.

Estado atual do avanço da tecnologia: Até agora, nenhum biomarcador, exceto mutações BRCA1/2, demonstrou utilidade clínica no tratamento de TNBC, provavelmente devido à complexa biologia e heterogeneidade da doença. Com os recentes avanços na metodologia de Inteligência Artificial, combinar e integrar várias camadas de dados moleculares para prever resultados, até agora desafiadores, torna-se uma realidade. A hipótese é que a combinação de dados multidimensionais de EVs de tumor e plasma pode facilitar o desenvolvimento de assinaturas prognósticas e preditivas nesta doença tão agressiva.

Dados preliminares: Graças ao nosso ensaio clínico conduzido por biópsia Q-CROC-03, onde foram coletados tumor e plasma de pacientes com TNBC resistente à quimioterapia. Os dados completos do exoma seq foram traduzidos para gerar ensaios personalizados de DNA tumoral circulante (ctDNA). Nossos dados mostram um valor prognóstico potencial para a detecção de ctDNA após a quimioterapia pré-operatória. Existe uma colaboração estabelecida com Rodney Ouellette (ACRI) para isolar e perfilar vesículas extracelulares (EVs) do plasma.

Objetivos: O objetivo do presente estudo é desenvolver assinaturas de resultados bons e ruins, bem como da resposta do tumor à quimioterapia em TNBCs, integrando perfis multidimensionais de biópsias tumorais e líquidas, fazendo uso de ferramentas de Inteligência Artificial (IA).

Abordagem experimental: Será realizado o perfil de EVs do plasma coletado no estudo Q-CROC-03 e do biobanco JGH (antes, durante e após o tratamento quimioterápico). A criação de perfil incluirá o sequenciamento do genoma completo (GWS), proteômica, transcriptômica e análise de miRNA. Em colaboração com nosso parceiro industrial, My Intelligent Machines (MIMs), especialistas em bioinformática e IA, algoritmos de aprendizado de máquina serão desenvolvidos para integrar dados de OMICs de tumores resistentes com dados de EVs de plasma correspondentes e gerar uma assinatura de tumor/plasma associada a resultados ruins . Paralelamente, em colaboração com a Rede de Inovação EXACTIS, recrutamento de pacientes, coleta de tumores residuais pós-quimioterapia e amostras seriadas de plasma durante o tratamento com capecitabina após a cirurgia para realizar a validação da assinatura identificada, a assinatura do tumor/EV será associada à sobrevida do paciente .

Marcos do projeto proposto: 1. Perfilamento de EVs a partir de plasma. 2. Profiling de tumores quimiorresistentes 3. Desenvolvimento de algoritmos para integrar dados multidimensionais de tumor e EVs.

As assinaturas desenvolvidas serão protegidas por IP. Parceiros acadêmicos e industriais terão PI compartilhada (% respectiva a ser determinada). Testes de prognóstico serão desenvolvidos em biomarcadores identificados e distribuídos através da Plataforma MIMsOmic. O MIMsOmic é uma plataforma alimentada por IA comercializada por MIMs e permitindo uma entrega fácil, eficiente e econômica de testes clínicos envolvendo análise de dados Omic.

O presente projeto desenvolverá uma assinatura de biomarcador de mau prognóstico para o tipo mais agressivo de câncer de mama. Essa assinatura permitirá a identificação de pacientes que não devem ser tratados com quimioterapia pós-operatória e evitará exposição desnecessária à toxicidade associada a esse medicamento.