Trippel negative brystkreftmarkører i flytende biopsier ved bruk av kunstig intelligens (TRICIA)

Begrunnelse: Den mest aggressive formen for brystkreft er trippel negativ brystkreft (TNBC), såkalt fordi disse svulstene ikke uttrykker hormonreseptorer eller HER2-reseptorer, og derfor ikke har noen molekyler som er lett å målrette mot. Kjemoterapi er den eneste behandlingen, med kjemoresistens som signaliserer et svært dårlig resultat selv i tidlig TNBC. Tilstedeværelsen av gjenværende tumor ved operasjon (ikke-patologisk fullstendig respons eller ikke-pCR) signaliserer kjemoresistens og dårlig prognose, med ca. 30-40 % av disse pasientene som dør av TNBC i løpet av de første 5 årene etter operasjonen. En nylig klinisk studie viste at tillegg av ytterligere kjemoterapi (Capecitabine) resulterer i forbedret overlevelse hos disse pasientene med ikke-pCR, selv om bare ca. 15 % av slike pasienter har nytte. Et av de mest presserende udekkede behovene er å identifisere pasienter som vil klare seg bra til tross for ikke-pCR (for å unngå ekstra kjemoterapi) og som vil gjøre det dårlig til tross for det, og også å identifisere faktorer med dårlig prognose som kan føre til nye terapeutiske strategier i denne gruppen.

Nåværende utvikling av teknologien: Til nå har ingen biomarkører unntatt BRCA1/2-mutasjoner vist klinisk nytte i behandlingen av TNBC, sannsynligvis på grunn av sykdommens komplekse biologi og heterogenitet. Med de nylige fremskrittene innen kunstig intelligens-metodikk, blir det en realitet å kombinere og integrere flere lag med molekylære data for å forutsi utfall, som til nå har vært utfordrende. Hypotesen er at kombinasjon av multidimensjonale data fra tumor- og plasma-EV-er kan lette utviklingen av prognostiske og prediktive signaturer i denne svært aggressive sykdommen.

Foreløpige data: Takket være vår Q-CROC-03 biopsidrevne kliniske studie der tumor og plasma fra pasienter med TNBC resistente mot kjemoterapi ble samlet inn. Hele eksome-sekvensdata ble oversatt for å generere personlige sirkulerende tumor DNA (ctDNA) analyser. Våre data viser en potensiell prognostisk verdi for påvisning av ctDNA etter preoperativ kjemoterapi. Det er etablert et samarbeid med Rodney Ouellette (ACRI) for å isolere og profilere ekstracellulære vesikler (EV) fra plasma.

Mål: Målet med denne studien er å utvikle signaturer for godt og dårlig utfall samt tumorrespons på kjemoterapi i TNBCer ved å integrere flerdimensjonal profilering av både tumor- og flytende biopsier ved bruk av kunstig intelligens (AI)-verktøy.

Eksperimentell tilnærming: EV-profilering fra plasma samlet inn i Q-CROC-03-studien og JGH-biobanken (før, under og etter cellegiftbehandling) vil bli utført. Profilering vil inkludere Whole Genome Sequencing (GWS), proteomikk, transkriptomikk og miRNA-analyse. I samarbeid med vår industrielle partner, My Intelligent Machines (MIMs), eksperter innen bioinformatikk og AI, vil maskinlæringsalgoritmer bli utviklet for å integrere OMICs-data fra resistente svulster med samsvarende plasma-EV-data og generere en tumor/plasma-signatur assosiert med dårlig resultat . Parallelt, i samarbeid med EXACTIS Innovation Network, pasientrekruttering, innsamling av gjenværende svulster etter kjemoterapi og matchede serielle plasmaprøver under capecitabinbehandling etter operasjon for å utføre valideringen av den identifiserte signaturen, vil tumor/EV-signaturen være assosiert med pasientens overlevelse .

Milepæler for det foreslåtte prosjektet: 1. Profilering av elbiler fra plasma. 2. Profilering av kjemoresistente svulster 3. Utvikling av algoritmer for å integrere flerdimensjonale data fra svulster og elbiler.

De utviklede signaturene vil være IP-beskyttet. Akademiske og industrielle partnere vil ha delt IP (respektive % skal bestemmes). Prognostiske tester vil bli utviklet på identifiserte biomarkører og distribuert gjennom MIMsOmic Platform. MIMsOmic er en AI-drevet plattform kommersialisert av MIMs og muliggjør en enkel, effektiv og kostnadseffektiv levering av kliniske tester som involverer Omic-dataanalyse.

Dette prosjektet vil utvikle en biomarkørsignatur for dårlig prognose for den mest aggressive typen brystkreft. Denne signaturen vil tillate identifikasjon av pasienter som ikke bør behandles med post-kirurgisk kjemoterapi, og unngå unødvendig eksponering for toksisiteten forbundet med dette legemidlet.