Tjugoårsuppföljning av Inter99-kohorten

BAKGRUND Typ 2-diabetes (T2D) som drabbar mer än 400 miljoner människor globalt representerar en av vår tids största globala hälsoutmaningar. Men trots enorma forskningsinvesteringar finns det fortfarande begränsade insikter om dess komplicerade etiologi och patofysiologi under livsloppet. T2D definieras vidare av godtyckliga glykemiska trösklar, som otillräckligt fångar mångfalden av kliniska presentationer och subfenotyper med differentiella komplikationer och skador i flera organ inklusive små och stora kärl, hjärta, njure, lever och nervvävnad, ofta närvarande redan vid den tiden av sjukdomsdebut.

Heterogeniteten av fenotyper i T2D är sannolikt rotad i differentiella genetiska, prenatala och postnatala icke-genetiska etiologier mellan individer. När det gäller genetik beräknas de kända 568 T2D-känslighetsvarianterna stå för 18 % av det förmodade genetiska bidraget till T2D. Helheten av data från mänskliga svältkatastrofer bekräftar definitivt de första rapporterna från Hertfordshire, Storbritannien, om en ogynnsam intrauterin miljö associerad med låg födelsevikt (LBW) som spelar en betydande roll i utvecklingen av T2D. Konceptet med foster- och tidiga utvecklingsprogrammering har bekräftats, validerats och undersökts mekaniskt i flera djurstudier. Studier på människor och djur har gett övertygande bevis för en ogynnsam fostermiljö som bidrar till praktiskt taget alla kända multipla organdefekter som påverkar glukoshomeostas. Dessutom tyder nya bevis konsekvent på att LBW och en ogynnsam fostermiljö spelar en direkt och oberoende roll i utvecklingen av viktiga komplikationer i T2D inklusive hjärt-kärlsjukdom, högt blodtryck, dyslipidemi och vaskulära dysfunktioner. Vaskulär stelhet reflekterad av förhöjd pulsvågshastighet är tidiga tecken på mikro- och/eller makrovaskulär sjukdom hos patienter med och utan T2D. Det faktum att T2D-patienter ofta har en betydande börda av vaskulära och metabola komplikationer redan vid diagnos, tyder på att faktorer som påverkar risken för T2D samtidigt representerar direkta orsaker till komorbiditeter som det annars betraktas som komplikationer till hyperglykemi. Följaktligen kan en distinkt undergrupp av T2D-patienter, som ett resultat av en ogynnsam fostermiljö, påverkas av diabetiska komplikationer i större utsträckning än patienter med T2D på grund av andra faktorer. Faktum är att det rapporterades att LBW står för det mesta av överskottsdödligheten i kardiovaskulär sjukdom (CVD) i T2D. Dessutom är LBW associerat med mindre njurar med färre nefroner och ökad risk för kronisk njursjukdom. En annan studie rapporterade ökad risk för hjärt-autonom funktion (hjärtfrekvensvariabilitet) hos barn, vilket är en känd riskfaktor för CVD-morbiditet och mortalitet. Patienter med T2D löper ökad risk att utveckla NAFLD, vilket kan utvecklas till alkoholfri stereohepatit (NASH), öppen levercirros och levercancer. NAFLD och NASH är kliniskt tysta och underdiagnostiserade sjukdomar med en global prevalens på 25-30% och är associerade med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom på ett icke-genetiskt sätt. Nya opublicerade data från vår grupp visade en trefaldig ökad leverfetthalt hos unga, icke-diabetiska LBW-män när de studerades före och efter 4 veckors diet med hög kolhydratutmaning.

SYFTE Att ge en detaljerad fenotypisk kardiometabolisk beskrivning av den populationsbaserade Inter99-kohorten, för att undersöka samband mellan storlek vid födsel och prematuritet, som proxy för den tidiga fostermiljön, samtidiga livsstilsfaktorer och genetisk risk med åldersspecifik incidens av T2D och CVD, och dess komplikationer och samsjukligheter, bland danska medborgare i åldern 50-80 år.

HYPOTES

1. En ogynnsam fostermiljö (LBW och/eller prematuritet) är associerad med ökad risk för att utveckla en allvarligare T2D subfenotyp med ökad sjuklighet och mortalitet från mikro- och makrovaskulära komplikationer samt kardiometabola komorbiditeter inklusive NAFLD, jämfört med T2D patienter födda vid termin med normal födelsevikt.
2. En ogynnsam fostermiljö är associerad med ökad sjuklighet och mortalitet från en rad mikro- och makrovaskulära manifestationer, såväl som NAFLD, vanligtvis kallade diabeteskomplikationer, även bland äldre icke-diabetiker med eller utan prediabetes (försämrad glukostolerans eller nedsatt glukostolerans). fasteglukos).

METODER

Inter99-studien:

Den befolkningsbaserade Inter99-studien initierades 1999 som ett samarbete mellan Steno Diabetes Center Copenhagen (SDCC) och Center for Clinical Research and Prevention (CCRP). Från ett populationsbaserat slumpmässigt urval av 61 301 30-60-åriga individer som bor i västra Köpenhamn, Danmark, bjöds 13 016 personer in till en hälsoundersökning. Den återstående kontrollgruppen (n=47 987) följdes i register. Kohorten var efter baslinjeundersökning av 6 784 deltagare (52,5 % acceptansgrad), etablerad som en randomiserad, icke-farmakologisk, livsstilsrådgivningsinterventionsstudie för förebyggande av diabetes och ischemisk hjärtsjukdom.

Kliniska uppföljningsundersökningar efter 5 år inklusive glukostoleransstatus hade en deltagandegrad på 66 %, och 10-årsuppföljningen baserades på registerdata. Även om livsstilsinterventionen inte hade några effekter på 5- eller 10-års incidensen av diabetes eller hjärt-kärlsjukdom, har de djupgående kliniska undersökningarna av kohorten bidragit väsentligt till vår kunskap om etiologin för T2D och associerade egenskaper. Ursprungliga barnmorskerekord har samlats in från 4 744 deltagare. Trots den relativt låga medelåldern för kohorten på endast 46 år 1999, bekräftades ett starkt omvänt samband mellan födelsevikt och risk för T2D i denna samtida danska befolkning. Prevalensen av T2D-associerade retinala förändringar i Inter99-kohorten studerades i en undergrupp på 970 deltagare. Intressant nog var diabetisk retinopati närvarande hos 7,5 % av de 490 försökspersonerna med helt normal glukostolerans, vilket stöder uppfattningen att andra faktorer än förhöjt glukos bidrar till risken för diabetiska komplikationer.

Datainsamling:

Den planerade registerbaserade studien kommer att inkludera morbiditets- och mortalitetsdata från det nyinrättade danska diabetesregistret vid SDCC. Biokemiska data för att uppskatta kliniska banor efter T2D-diagnos kommer att erhållas från den danska kliniska laboratoriets informationssystemforskningsdatabasen. Information om kardiovaskulära utfall baseras på det danska nationella patientregistret. CVD definieras som ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt, aterosklerotisk makrovaskulär sjukdom, hypertensiv sjukdom, förmaksflimmer och cerebrovaskulär sjukdom.

Den 20-åriga uppföljningsstudien för kardiometabola utfall kommer att inkludera kliniska undersökningar skräddarsydda för att fånga och utöka vår växande förståelse av T2D-undergrupper, och med ökat fokus på T2D-associerade vaskulära och kardiometabola komorbiditeter och komplikationer. Den totala data som redan finns tillgänglig i Inter99-kohorten sträcker sig från prenatal hälsoinformation om födelsevikter och prematuritet, glukostolerans vid baslinjen och 5 års uppföljning, livsstil och allmän hälsoinformation inklusive omfattande data från frågeformuläret om matfrekvens, många biomarkörer och oöverträffad genetisk ( GWAS) data. När den sedan kombineras med detaljerade danska register och vår innovativa kliniska kardiometaboliska djupa fenotypningsuppföljningsstudie, kommer kohorten att utgöra en hittills oöverträffad forskningsplattform för att avgränsa fostermiljöns roll, såväl som livsstil och genetiska bestämningsfaktorer, för utvecklingen av T2D , dess komorbiditeter, såväl som dess kliniska subfenotyper.

Examina:

Alla personer kommer att bjudas in till en klinisk undersökning på CCRP, Rigshospitalet, Glostrup, inklusive:

1. Fastande blodprover för analys av glukos, insulin, C-peptid, lipider, HbA1c, elektrolyter, e-GFR, leverfunktionstest, extra plasma och serum för mikronäringsstatus, metabolomik, lipidomik, transkriptomik, DNA och GAD-antikroppar.
2. Urin för albumin, metabolomisk och proteomisk profilering.
3. Antropometri och kroppssammansättning (bioelektrisk impedans)
4. Leverstelhet genom transient elastografi (TE) kommer att användas för icke-invasiv diagnos av fibros och cirros (FibroScan 502 Touch; Echosens, Frankrike).
5. Arteriell stelhet och central (carotis-femoralis) pulsvågshastighet (cfPWV) med hjälp av guldstandarden SphygmoCor© Pulse Wave-metoden (AtCor Medical, Sydney, Australien).
6. Retinal fundusfoto och optisk koherenstomografi (OCT) kommer att tas av båda ögonen med Optos Ultra Widefield-apparaten (Optos Monaco, Optos PLC, Dunfermline, Storbritannien) och bilder graderade enligt en modifierad version av 'Proposed International Clinical DR-svårighetsskalan ' tillämpar en djupinlärningsalgoritm (DL) genom konvolutionella neurala nätverk.
7. Som ett mått på hjärt-autonom neuropati kommer enkla tester vid sängkanten med hjälp av hjärtfrekvensvariabilitetsindex (HRV) eller svar i hjärtfrekvens på stående, långsam andning eller Valsalva-manövern (kardiovaskulära autonoma reflextest [CART]) att användas med en Vagus-enhet (Medicus Engineering, Aarhus, Danmark).
8. Mätning av hjärtats elektriska ledningssystem med EKG (elektrokardiogram), med 12 elektroder.
9. Spirometri för att mäta lungfunktionen, dvs exspiratorisk forcerad vitalkapacitet (FVC) och forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1).
10. Handgreppsstyrka kommer att användas för att mäta maximal handmuskelstyrka. Handgreppsstyrka är en stark prediktor för både sjuklighet och dödlighet i den äldre befolkningen.
11. Ett 30 sekunders sitt-till-stå-test kommer att undersöka deltagarnas fysiska prestation, beroende på hur många gånger deltagarna når en full ställning på 30 sekunder.

Deltagarna kommer att uppmanas att fylla i validerade frågeformulär om allmän hälsa, förekomst av kroniska sjukdomar, livsstilsfaktorer och kostintag.

Vid ett separat tillfälle kommer deltagarna att bjudas in till en kransartär CT-calcium-scan (CCTA) på kardiologiska institutionen, Rigshospitalet (RH). CT-angiografi kommer att ge data om strukturell hjärtsjukdom, kalciumpoäng i kranskärlen samt subklinisk obstruktiv koronar ateroskleros, som alla är förknippade med ogynnsamt långsiktigt resultat. CT-avbildning kommer att utföras med en 320- multidetektorskanner (Aquilion One, Toshiba Medical Systems, Japan). En kardioselektiv betablockerare (metoprolol 25-150 mg) kan administreras oralt 1 timme före scanning hos deltagare med en hjärtfrekvens på 60 slag/min och inga kontraindikationer. Intravenösa kontrastmedel (Visipaque) kommer att användas. Ett fast målprotokoll som använder en rotationsinsamling med ett prospektivt exponeringsfönster fixerat till 350 ms centrerat på 75 %-fasen av RR-cykeln kommer att användas för att begränsa stråldosen.

En undergrupp av deltagare kommer att tillfrågas:

• Att bära ett kontinuerligt glukosövervakningssystem (CGM) i två veckor för att ge information om variationer i glukosnivåer.
• Att bära en fysisk aktivitetsmonitor från Axivity för att objektivt mäta fysisk aktivitet och stillasittande beteende genom kontinuerlig 24-timmars*7 dagars mätning med Axivity® AX3 accelerometrar (www.axivity.com) hudtejpad på låret.
• Att delta i en kostutvärderingsstudie med hjälp av en webbaserad kostutvärderingsprogramvara under sju dagar i följd. Programvaran för kostbedömning är uppbyggd enligt ett typiskt danskt måltidsmönster som omfattar frukost, lunch, middag och tre mellanmål (morgon, eftermiddag och kväll).
• Att delta i en 24-timmars urininsamling för att uppskatta natrium- och kaliumintag med 24-timmars urinutsöndring av natrium. Deltagarna kommer också att uppmanas att samla in 24-timmarsurin 3 dagar i rad.
• Att delta i en interventionsstudie som undersöker effekterna av vitamin K-tillskott kontra placebo på kardiovaskulära riskmarkörer.