20-års opfølgning af Inter99-kohorten

BAGGRUND Type 2-diabetes (T2D), der påvirker mere end 400 millioner mennesker globalt, repræsenterer en af ​​vor tids største globale sundhedsudfordringer. Men på trods af enorme forskningsinvesteringer er der stadig begrænset indsigt i dets komplicerede ætiologi og patofysiologi i løbet af livsforløbet. T2D er endvidere defineret af vilkårlige glykæmiske tærskler, som utilstrækkeligt fanger mangfoldigheden af ​​kliniske præsentationer og sub-fænotyper med differentielle komplikationer og skader i flere organer, herunder små og store kar, hjerte, nyre, lever og nervevæv, ofte til stede allerede på det tidspunkt af sygdomsdebut.

Heterogeniteten af ​​fænotyper i T2D er sandsynligvis forankret i differentielle genetiske, prænatale og postnatale ikke-genetiske ætiologier mellem individer. Hvad angår genetik, anslås de kendte 568 T2D-følsomhedsvarianter at tegne sig for 18% af det formodede genetiske bidrag til T2D. Helheden af ​​data fra menneskelige hungersnødkatastrofer bekræfter endegyldigt de første rapporter fra Hertfordshire, Storbritannien, om et ugunstigt intrauterint miljø forbundet med lav fødselsvægt (LBW), der spiller en væsentlig rolle i udviklingen af ​​T2D. Konceptet med føtal og tidligt liv udviklingsprogrammering er blevet bekræftet, valideret og mekanistisk undersøgt i flere dyreforsøg. Undersøgelser i mennesker og dyr har givet overbevisende beviser for et ugunstigt føtalt miljø, der bidrager til praktisk talt alle de kendte multiple organdefekter, der påvirker glukosehomeostase. Desuden tyder nye beviser konsekvent på, at LBW og et ugunstigt føtalt miljø spiller en direkte og uafhængig rolle i udviklingen af ​​vigtige komplikationer i T2D, herunder hjerte-kar-sygdomme, hypertension, dyslipidæmi og vaskulære dysfunktioner. Vaskulær stivhed afspejlet af forhøjet pulsbølgehastighed er tidlige tegn på mikro- og/eller makrovaskulær sygdom hos patienter med og uden T2D. Det faktum, at T2D-patienter ofte har en betydelig byrde af vaskulære og metaboliske komplikationer allerede ved diagnosen, indikerer, at faktorer, der påvirker risikoen for T2D, samtidig repræsenterer direkte årsager til følgesygdomme, som det ellers betragtes som komplikationer til hyperglykæmi. Følgelig kan en særskilt undergruppe af T2D-patienter, som følge af et ugunstigt føtalt miljø, blive påvirket af diabetiske komplikationer i højere grad end patienter med T2D på grund af andre faktorer. Faktisk blev det rapporteret, at LBW tegner sig for det meste af den overskydende dødelighed af kardiovaskulær sygdom (CVD) i T2D. Desuden er LBW forbundet med mindre nyrer med færre nefroner og øget risiko for kronisk nyresygdom. En anden undersøgelse rapporterede øget risiko for hjerte-autonom funktion (hjertefrekvensvariabilitet) hos børn, som er en kendt risikofaktor for CVD-morbiditet og -dødelighed. Patienter med T2D har øget risiko for at udvikle NAFLD, som kan udvikle sig til ikke-alkoholisk stereohepatitis (NASH), åbenlys levercirrhose og leverkræft. NAFLD og NASH er klinisk stille og underdiagnosticerede sygdomme med en global prævalens på 25-30% og er forbundet med øget risiko for CVD på en ikke-genetisk måde. Nylige upublicerede data fra vores gruppe viste et tredobbelt øget leverfedtindhold hos unge, ikke-diabetiske LBW-mænd, når de blev undersøgt før og efter 4 uger med en diæt med højt kulhydratudfordring.

FORMÅL At give en detaljeret fænotypisk kardiometabolisk beskrivelse af den populationsbaserede Inter99-kohorte, for at undersøge sammenhænge mellem størrelse ved fødslen og præmaturitet, som proxyer for det tidlige føtale miljø, samtidige livsstilsfaktorer og genetisk risiko med den aldersspecifikke forekomst af T2D og CVD, og ​​dets komplikationer og følgesygdomme, blandt danske borgere i alderen 50-80 år.

HYPOTESE

1. Et ugunstigt føtalt miljø (LBW og/eller præmaturitet) er forbundet med øget risiko for at udvikle en mere alvorlig T2D-sub-fænotype med øget morbiditet og dødelighed fra mikro- og makrovaskulære komplikationer samt kardiometaboliske komorbiditeter inklusive NAFLD sammenlignet med T2D patienter født til termin med normal fødselsvægt.
2. Et ugunstigt føtalt miljø er forbundet med øget sygelighed og dødelighed fra en række mikro- og makrovaskulære manifestationer såvel som NAFLD, der typisk omtales som diabeteskomplikationer, selv blandt ældre ikke-diabetes mennesker med eller uden prædiabetes (nedsat glukosetolerance eller nedsat glukosetolerance). fastende glukose).

METODER

Inter99-undersøgelsen:

Det befolkningsbaserede Inter99-studie blev igangsat i 1999 som et samarbejde mellem Steno Diabetes Center Copenhagen (SDCC) og Center for Klinisk Forskning og Forebyggelse (CCRP). Fra en befolkningsbaseret tilfældig stikprøve på 61.301 30-60-årige personer bosat i den vestlige del af København, Danmark, blev 13.016 personer inviteret til en helbredsundersøgelse. Den resterende kontrolgruppe (n=47.987) blev fulgt i registre. Kohorten blev efter baseline undersøgelse af 6.784 deltagere (52,5 % acceptrate), etableret som et randomiseret, ikke-farmakologisk, livsstilsrådgivningsinterventionsstudie til forebyggelse af diabetes og iskæmisk hjertesygdom.

Kliniske opfølgningsundersøgelser efter 5 år inklusive glukosetolerancestatus havde en deltagelsesrate på 66 %, og 10 års opfølgningen var baseret på registerdata. Mens livsstilsinterventionen ikke havde nogen effekt på 5- eller 10-års incidensrater af diabetes eller kardiovaskulær sygdom, har de dybdegående kliniske undersøgelser af kohorten bidraget væsentligt til vores viden om ætiologien af ​​T2D og tilhørende træk. Der er indsamlet originale jordemoderjournaler fra 4.744 deltagere. På trods af den relativt lave gennemsnitsalder for kohorten på kun 46 år i 1999, blev en stærk omvendt sammenhæng mellem fødselsvægt og risiko for T2D i denne nutidige danske befolkning bekræftet. Forekomsten af ​​T2D-associerede nethindeforandringer i Inter99-kohorten blev undersøgt i en undergruppe på 970 deltagere. Interessant nok var diabetisk retinopati til stede hos 7,5 % af de 490 forsøgspersoner med fuldstændig normal glukosetolerance, hvilket understøtter forestillingen om, at andre faktorer end forhøjet glukose bidrager til risikoen for diabetiske komplikationer.

Dataindsamling:

Det planlagte registerbaserede studie vil omfatte sygeligheds- og dødelighedsdata fra det nyetablerede Danske Diabetesregister på SDCC. Biokemiske data til at estimere kliniske forløb efter T2D-diagnose vil blive indhentet fra Dansk Klinisk Laboratorie Information System Research Database). Oplysninger om kardiovaskulære udfald er baseret på Landspatientregisteret. CVD er defineret som iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt, aterosklerotisk makrovaskulær sygdom, hypertensiv sygdom, atrieflimren og cerebrovaskulær sygdom.

Det 20-årige kardiometaboliske resultatopfølgningsstudie vil omfatte kliniske undersøgelser skræddersyet til at fange og udvide vores voksende forståelse af T2D-undergrupper og med øget fokus på T2D-associerede vaskulære og kardiometabolske komorbiditeter og komplikationer. Helheden af ​​data, der allerede er tilgængelige i Inter99-kohorten, spænder fra prænatal sundhedsinformation om fødselsvægte og præmaturitet, glukosetolerance ved baseline og 5 års opfølgning, livsstil og generel sundhedsinformation, herunder omfattende fødevarefrekvensspørgeskemadata, adskillige biomarkører og uovertruffen genetisk ( GWAS) data. Kohorten vil, når den efterfølgende kombineres med detaljerede danske registre og vores innovative kliniske kardiometaboliske dybe fænotyping-opfølgningsundersøgelse, udgøre en hidtil uovertruffen forskningsplatform til at afgrænse fostermiljøets rolle samt livsstil og genetiske determinanter for udviklingen af ​​T2D , dets co-morbiditeter, såvel som dets kliniske sub-fænotyper.

Eksamener:

Alle personer vil blive inviteret til en klinisk undersøgelse på CCRP, Rigshospitalet, Glostrup, herunder:

1. Fastende blodprøver til analyse af glukose, insulin, C-peptid, lipider, HbA1c, elektrolytter, e-GFR, leverfunktionstest, ekstra plasma og serum til mikronæringsstofstatus, metabolomik, lipidomik, transkriptomik, DNA og GAD-antistoffer.
2. Urin til albumin, metabolomisk og proteomisk profilering.
3. Antropometri og kropssammensætning (bioelektrisk impedans)
4. Leverstivhed ved forbigående elastografi (TE) vil blive brugt til ikke-invasiv diagnose af fibrose og cirrhose (FibroScan 502 Touch; Echosens, Frankrig).
5. Arteriel stivhed og central (carotis-femoralis) pulsbølgehastighed (cfPWV) ved brug af guldstandarden SphygmoCor© Pulse Wave-metoden (AtCor Medical, Sydney, Australien).
6. Nethindefundusfoto og optisk kohærenstomografi (OCT) vil blive taget af begge øjne med Optos Ultra Widefield-apparatet (Optos Monaco, Optos PLC, Dunfermline, UK) og billeder klassificeret i henhold til en modificeret version af 'Proposed International Clinical DR-sværhedsskalaen' ' anvendelse af en deep learning (DL) algoritme ved hjælp af foldende neurale netværk.
7. Som et mål for kardial autonom neuropati vil simple bedside-tests ved hjælp af hjertefrekvensvariabilitet (HRV)-indekser eller respons i hjertefrekvens på stående, langsom vejrtrækning eller Valsalva-manøvren (kardiovaskulære autonome reflekstests [CARTs]) blive brugt sammen med en Vagus-enhed (Medicus Engineering, Aarhus, Danmark).
8. Måling af hjertets elektriske ledningssystem ved EKG (elektrokardiogram) ved hjælp af 12 elektroder.
9. Spirometri til måling af lungefunktion, dvs. ekspiratorisk forceret vitalkapacitet (FVC) og forceret udåndingsvolumen på et sekund (FEV1).
10. Håndgrebsstyrke vil blive brugt til at måle maksimal håndmuskelstyrke. Håndgrebsstyrke er en stærk prædiktor for både sygelighed og dødelighed i den ældre befolkning.
11. En 30 sekunders sit-to-stå-test vil undersøge deltagernes fysiske præstationer i henhold til antallet af gange, deltagerne kommer til en fuld stand på 30 sekunder.

Deltagerne vil blive bedt om at udfylde validerede spørgeskemaer om generel sundhed, forekomst af kroniske sygdomme, livsstilsfaktorer og kostindtag.

Ved særskilt lejlighed vil deltagerne blive inviteret til en kranspulsår CT-calcium-scanning (CCTA) på Hjerteafdelingen, Rigshospitalet (RH). CT-angiografi vil give data om strukturel hjertesygdom, coronararterie calcium score samt subklinisk obstruktiv koronar aterosklerose, som alle er forbundet med uønskede langsigtede resultater. CT-billeddannelse vil blive udført ved hjælp af en 320- multidetektor-scanner (Aquilion One, Toshiba Medical Systems, Japan). En kardioselektiv betablokker (metoprolol 25-150 mg) kan indgives oralt 1 time før scanning hos deltagere med en hjertefrekvens på 60 slag/min og uden kontraindikationer. Der vil blive brugt intravenøst ​​kontrastmiddel (Visipaque). En fast-mål-protokol, der anvender én rotationsindsamling med et prospektivt eksponeringsvindue, der er fastsat til 350 ms centreret ved 75 %-fasen af ​​RR-cyklussen, vil blive brugt til at begrænse strålingsdosis.

En undergruppe af deltagere vil blive spurgt:

• At bære et kontinuerligt glukoseovervågningssystem (CGM) i to uger for at give information om variationer i glukoseniveauer.
• At bære en fysisk aktivitetsmonitor fra Axivity for objektivt at måle fysisk aktivitet og stillesiddende adfærd ved kontinuerlig 24-timers*7 dages måling ved hjælp af Axivity® AX3 accelerometre (www.axivity.com) hudtapet til låret.
• At deltage i en kostvurderingsundersøgelse ved hjælp af en webbaseret kostvurderingssoftware i syv på hinanden følgende dage. Kostvurderingssoftwaren er opbygget efter et typisk dansk måltidsmønster, der dækker morgenmad, frokost, middag og tre mellemmåltider (morgen, eftermiddag og aften).
• At deltage i en 24-timers urinopsamling for at estimere natrium- og kaliumindtag ved hjælp af 24-timers urinudskillelse af natrium. Deltagerne vil også blive inviteret til at indsamle 24-timers urin 3 dage i træk.
• At deltage i et interventionsforsøg, der undersøger virkningerne af vitamin K-tilskud versus placebo på kardiovaskulære risikomarkører.