老年人全身麻醉期间的靶血流动力学和脑损伤 (THE BRIDGE)

背景技术术后认知功能障碍 (POCD) 被定义为一系列急性和持续性术后中枢神经系统功能障碍，包括细微的神经系统体征和神经心理障碍。 POCD 的发病率显然与患者的年龄有关，年龄较大的患者在麻醉和手术后更容易出现神经功能障碍。 由于预期寿命的延长以及手术和麻醉技术的改进，越来越多的老年人正在接受外科手术。 在这方面，POCD 是老年患者围手术期需要考虑的并发症，尤其是那些神经功能储备能力降低和合并症高发的患者。 值得强调的是，POCD的发生给患者的生活质量带来了非常重要的主观负担，也带来了突出的社会影响。

几项观察性研究表明，25% 的患者在手术后 1 周发生 POCD（早期 POCD），约 15% 的患者在术后 3 个月发生（晚期 POCD）。 重要的是，3 个月时 POCD 的发生率与残疾和死亡率增加有关。

术后认知功能障碍可能是一种多因素综合症，但已经制定了 3 种肯定可以共存的主要病理生理学假设：

1. 药理学假说：麻醉期间使用的药物可引起神经元网络的改变，主要是通过胆碱能转导信号的改变；
2. 毒性假设：神经元损伤是麻醉期间使用的药物和与外科手术相关的炎症介质的直接后果；
3. 血流动力学假设：全身麻醉引起的血流动力学变化导致脑血流改变，可能导致缺血性神经元损伤。

本研究侧重于第三个假设，旨在评估基于术前值的术中动脉血压目标对 75 岁及以上患者在全麻下择期非心脏手术后 3 个月发生 POCD 的影响.

本研究具有潜在的高科学和社会经济影响，因为它可以确定一种单一且很容易完成的术中干预，即术中血压的不同管理，这可能会降低接受全身麻醉的老年患者神经功能恶化的发生率用于非心脏手术。

此外，这将是第一项调查 75 岁及以上患者人群的研究，据研究人员所知，这将是第一项系统评估全身麻醉和手术引起的听力和前庭功能可能发生变化的研究.

详细研究方案

本研究分为 3 个不同的阶段：

1. 术前阶段；
2. 术中阶段；
3. 术后阶段；

1) 术前阶段 在获得对研究的知情同意后，在诊所进行多项评估以进行术前麻醉学评估。 其中包括标准麻醉评估、老年学和神经心理学评估以及听力学评估。 所有术前评估均在同一天在同一地点进行，并在正常路径下由计划进行择期手术的门诊患者进行。 老年病学、神经心理学和听力学评估总是以相同的顺序进行。

多维老年评估：

多维老年评估包括多项测试，可以全面评估患者的功能状态，包括认知领域和功能表现（能力）。

简易精神状态检查 (MMSE) 和时钟绘图测试将用于评估患者的认知状态。 MMSE 通常用于临床实践有两个原因：(i) 作为筛选患者认知状态的快速工具和 (ii) 作为跟踪患者认知状态随时间变化的工具。 MMSE 由 30 个项目（问题/测试）组成，探索不同的认知领域：时空定向、单词记忆、注意力、计算、回忆、语言和建设性实践。 因此，MMSE 的分数范围为 0 到 30。 校正分数≤ 23 通常被认为提示认知能力下降。 MMSE 的分数根据患者的年龄和教育程度进行校正。

时钟绘图测试 (CDT) 是用于评估患者整体认知状态的附加测试，被认为是对 MMSE 的补充。 为了执行 CDT，要求患者画一个圆圈以表示钟面。 此外，要求患者画出表针以指示十一点十分。 该测试探索患者的视觉空间、实践和执行功能。 可获得的最高分数为 5/5，要求所有数字均以正确的顺序绘制并靠近钟面的边界，具有正确的对称性，并且手表指针正确显示十一点十分。 额外数字、分割线或数字旋转的存在决定了分数减 1 分。 分数 > 3/5 被认为是正常的。

功能表现分别采用“日常生活活动”（ADL）和“工具性日常生活活动”（IADL）的分数进行评估。

ADL 是一个人每天能够独立进行的活动（吃饭、穿衣、自己洗澡、从床上移到椅子上、使用厕所等）。 IADL 是允许一个人在房子或公寓中独立生活的活动（做饭、打扫房间、吃药、使用电话等）。

最后，患者将根据虚弱来表征。 虚弱的老年学概念一般表示对压力条件的脆弱性增加的情况，与不良事件（包括跌倒、残疾、住院和死亡）的风险增加有关。 身体虚弱的定义是存在 3 个或更多以下标准：

1. 非故意的体重减轻（上一年体重减轻≥5%）；
2. 一般的疲惫感（主观的，基于对执行某些活动的努力的问题）；
3. 弱点表现为握力减弱，对女性和男性应用不同的参考值；
4. 行走速度慢；
5. 体力活动水平低；这些标准中的 1 或 2 个的存在表征所谓的“虚弱前期”，与虚弱（3 个或更多标准）相比，这种情况对最终干预更敏感。

最后，将对患者进行“认知虚弱”评估，该方法将身体虚弱与临床痴呆评分 (CDR) 评分相结合（见下文），以确定身体虚弱与初始认知障碍相关的非痴呆患者认知障碍。

患者分为 4 个不同的类别：

1. 健康的老年受试者（没有身体虚弱和 CDR = 0 的证据）；
2. 身体虚弱但认知功能正常的老年受试者（存在身体虚弱且CDR = 0）；
3. 没有身体虚弱但有初始认知障碍的老年受试者（没有身体虚弱和CDR = 0.5）；
4. 患有身体虚弱和初始认知障碍的老年受试者（存在身体虚弱和 CDR = 0.5）；属于第 4 组的受试者的状况被定义为“认知脆弱”。

临床痴呆评级 (CDR) 是一种复杂的量表，用于量化痴呆症状的严重程度。 它包括关于认知和功能领域的查询。 最终分数介于 0 和 3 之间，分数越高表示痴呆症状越严重。 0.5 分表示存在轻微症状。 因此，校正后 MMSE ≥ 24 的患者的 CDR 评分可能为 0.5。 值得注意的是，研究中包括的患者将不会接受 CDR 测试，因为构成 CDR 的不同项目可以从进行的老年和神经心理学测试组合中得出（见下文）。

神经心理学评估 基线认知功能及其在麻醉/手术后可能恶化，即 POCD 的发展，最好通过神经心理学测试电池的管理来评估。 在基线评估期间，神经心理学家将对患者（或对照组中的受试者）进行一系列标准化测试，以评估具体不同的认知领域：记忆力、注意力、语言、执行功能、信息处理速度。 获得的原始分数将根据年龄、性别和教育程度进行校正，并根据意大利校准标准转换为标准化分数（等效分数 = ES），范围从 0 到 4，其中 0 表示分数低于切入点 - off，即病理评分，1 表示临界评分，2,3 和 4 表示正常。

测试电池的供电持续时间约为 35 分钟。 在外科手术/全身麻醉（或从对照组的基线评估）起的 3 个月和 1 年，将重复相同的测试组。 在有并行版本的测试中，将执行并行版本，以降低学习效果。 将使用在 3 个月（和 1 年）和基线时进行的测试分数差异，根据在同一时间范围内在对照组中观察到的平均差异进行校正，以定义 POCD 的发生。

3 个月时总体评分与基线时总体评分的差异（恶化）将大于预期差异的 2 个标准差，即在对照组，将被诊断为 POCD。 此外，将考虑不同测试的原始分数的变化，以识别特定认知领域的可能变化。

进行的神经心理学测试如下：

• Trail Making Test：通过评估某人遵循简单数字序列（Trails A）和更复杂的交替数字和字母序列（Trails B）的能力来评估视觉-运动协调和速度以及任务切换技能。
• Stroop 测试：评估选择性注意力、执行功能、分心抑制和认知灵活性。
• 符号数字模态测试：评估持续注意力，包括警惕性和工作记忆要素。
• Free and Cued Selective Reminding Test：测量顺行视觉和语言记忆技能。
• 口头音位流畅性测试：衡量使用口头词汇的能力，被认为是前额叶功能的标志。
• 面额测试：评估词汇的视觉访问能力。

这些测试有一个分数和一个临界值，允许将结果归类为正常，即属于从年龄、性别和教育或病理匹配的健康受试者对照组获得的平均结果范围内，即低于这个平均值。

听力学评估 听力学评估将包括以下测试：视频眼图、纯音测听、双音节言语测听和具有语言任务和运动反应的言语测听。

视频眼动摄影通过眼球扫视运动和视动系统的研究来分析动眼系统的功能。 它允许识别脑干、小脑或两种结构水平的改变。

扫视眼球运动是快速的弹道眼球运动，它通过将视轴重定向到新位置来促进视觉，即将中央凹引导到出现在视野外围的感兴趣的物体或区域上。 扫视性眼球运动代表眼球运动的大部分，扫视性眼球运动的控制信号就是所谓的“视网膜误差”。

在扫视眼球运动研究期间收集的参数包括：

延迟：这是从目标出现到响应该目标的扫视开始所花费的时间；峰值速度：这是扫视期间达到的最高速度。 至少对于中小型眼跳，眼跳速度曲线通常是对称的。 在某些情况下，虽然眼跳的大小保持相当准确，但眼跳速度大大降低——所谓的减慢眼跳；精度：眼睛的角位移与参考目标位移之间的关系； “视动反射”引起眼睛运动以响应在头部静止时在周边移动的物体并且对于稳定视网膜上视觉输入的图像极其重要并且在头部静止时提供对这种能力的主要控制。 它由指向全景运动的慢相 (SP) 和相反方向的快速相 (QP) 组成。 这些运动具有与扫视眼球运动相似的特征。

视动性眼震研究过程中收集的参数包括视动性眼震的慢相速度，它取决于刺激的速度、增益，表示眼震慢相速度与眼球震颤速度之比的百分比。刺激，不对称，表明两侧增益的差异。

纯音测听旨在定量和定性地确定听力损失的可能发生、其实体和病变部位。 纯音测听是在听力计和耳机的帮助下进行的。 进行这项研究是为了调查周围听觉系统的功能。

最后，将使用控制侧掩蔽（鸡尾酒会噪音）进行双音节语音测听和具有语言任务和运动反应的语音测听。 这些评估调查了对语言刺激的理解，并在数值上量化了重复双音节词的能力。 它还评估短语的语义理解和受试者遵循简单运动命令的能力。

这些测试结合起来评估外围听力设备的功能和外围信号的皮质整合。 考虑的参数是对口头信息的理解（100% 代表完全理解）和最大理解的声音强度级别，以分贝听力级别 (dB HL) 表示。 语音测听测试期间研究的另一个参数是随着声音强度的增加而理解的双音节词减少的百分比。 这种现象，即随着声音强度的增加，所理解的双音节词减少，是由于耳蜗和后耳蜗结构（VIII 脑神经）的病理变形。

麻醉学评估 麻醉学评估将作为标准临床实践进行，以准备全身麻醉下的外科手术。 该评估将包括：生理、病理和药物史收集、临床检查，包括通过脉搏血氧仪 (SpO2) 进行的外周血氧饱和度、静息心率和使用自动血压计进行的无创血压测量。 就诊期间将进行三次静息血压测量，三次平均血压测量的平均值将代表患者的基线平均动脉血压

2) 术中阶段。 手术当天，患者将被随机分配到治疗组或护理标准组中的一组（见下文）。 一旦患者进入手术室，在麻醉诱导之前，以及在整个外科手术和麻醉过程中，直到拔管或运送到术后重症监护室，都将记录重要功能。 记录的参数将包括血压（有创或无创，取决于临床需要）、心率、外周血氧饱和度、呼气末二氧化碳浓度、呼吸机参数、给药的药物和液体、体液平衡和失血量。 可用时将进行额外的测量：无创心输出量（Nexfin/Pulsioflex，Edwards Lifesciences），通过近红外光谱（INVOS，Covidien）的无创脑血氧饱和度测定和通过双光谱指数（BIS）测量的麻醉深度（双光谱索引技术，Covidien）。

麻醉师将负责分配到两个手臂的患者的临床管理。 只要麻醉师判断临床上有必要，就有可能违反协议。

• 护理标准组：术中血流动力学管理将由麻醉师自行决定，没有任何关于要采用的术中血流动力学策略的指示。 值得注意的是，基线平均动脉压（在术前评估期间测量）不会传达给护理中的麻醉师。
• 治疗组：在该组中，麻醉师将把平均动脉血压维持在基线平均动脉血压值的 10% 以内作为血流动力学目标。 达到该目标的方式（药物的数量和类型、静脉输液的数量和类型、患者的体位等）将留给麻醉师进行临床判断。 所有的干预都将被记录下来。

术中协议需要采集血流动力学、呼吸和所有其他已在预定时间间隔描述的参数（麻醉诱导、手术开始、此后每 30 分钟、手术结束、拔管/转运至术后 ICU）。

在手术结束时，整个全身麻醉期间的血压记录将从麻醉监视器下载，并使用专用软件进行离线分析，以准确量化每个类别（轻度、中度或重度，见下文）所花费的时间低血压或高血压。

任何低血压或高血压发作都将根据发作期间记录的最差平均动脉血压，根据以下临界值分为轻度、中度或重度。

轻度：平均动脉压为基线平均动脉压的 10-20%；中度：平均动脉压为基线平均动脉压的 20-40%；重度：平均动脉压 < 或 > 基线平均动脉压的 40%。

3) 术后阶段。

谵妄 在术后第一周，将每天根据 CAM-ICU 量表（重症监护病房的混乱评估方法）评估所有患者的谵妄发生情况。

术后并发症 将记录在 ICU 的停留时间（如果适用）、住院时间和任何术后并发症。 将评估心脏、呼吸系统、肾脏、神经系统和出血并发症。

心脏并发症

急性心肌梗死 (AMI)：检测到心脏生物标志物值（最好是心肌肌钙蛋白，cTn）升高和/或降低，其中至少一个值高于第 99 个百分位参考上限，并且至少具有以下一项：

• 缺血症状;
• 新的或推测的新的显着 ST 段 T 波 (ST-T) 改变或新的左束支传导阻滞 (LBBB)；
• 心电图中出现病理性 Q 波；
• 新的存活心肌丢失或新的局部室壁运动异常的影像学证据；
• 通过血管造影术或尸检鉴定冠状动脉内血栓。 充血性心力衰竭：至少有以下临床症状之一（即 颈静脉压升高、呼吸罗音/爆音、爆音或 S3 的存在）以及至少一项以下影像学表现（即 血管再分布、间质性肺水肿或明显的肺泡肺水肿）。

肺栓塞：以下任何一种：

1. 高概率通气/灌注肺部扫描
2. 螺旋 CT 扫描显示节段性或较大动脉的管腔内充盈缺损
3. 肺血管造影显示腔内充盈缺损
4. 深静脉血栓形成的阳性诊断试验（例如，正压超声）、心脏超声显示的急性肺心病和以下情况之一：

A. 非诊断性（即低或中等可能性）通气/灌注肺部扫描 B. 非诊断性（即亚节段缺陷或技术不充分研究）螺旋 CT 扫描 心脏骤停：记录或推测的心室颤动、持续性室性心动过速、心搏停止，或需要心肺复苏、药物治疗或心脏除颤的无脉电活动。

心房颤动：新的心房颤动导致心绞痛、充血性心力衰竭、症状性低血压，或需要用心率控制药物、抗心律失常药物或电复律治疗。

神经系统并发症 中风（缺血性或出血性）：新的局灶性神经功能缺损被认为是起源于血管的，体征或症状持续超过 24 小时或导致死亡。

肾脏并发症 急性肾损伤定义为血清肌酐升高大于或等于基线（术前）值的 1.5 倍或大于或等于 0.3 mg/dl。

出血并发症 轻度出血：Hb 水平降低 < 3 g/dl，无血液动力学影响，无需手术修复或血管内介入；保守治疗（输注 2-3 个红细胞单位和输液）；严重出血：Hb 水平降低 > 3 g/dl 并伴有血液动力学影响（心动过速、低血压、少尿等）；输注超过 3 个红细胞单位；需要手术修复或血管内治疗。

术后认知评估 患者 在手术干预后 3 个月±2 周和 1 年±2 周，患者将接受“术前阶段”部分中描述的相同老年学、神经心理学和听力学评估。

对照组的受试者 纳入对照组的受试者将接受“术前阶段”部分中描述的相同评估（老年学、神经心理学和听力学），并在 3 个月±2 周和 1 年±2 周后接受相同的评估。 这些受试者将不会接受任何外科手术，因此不会评估术后并发症或精神错乱的发生情况。

统计数据

样本量计算。

主要结果指标：

POCD 的发生率在 70 岁以上的患者中约为 15%。 尽管缺乏 75 岁及以上患者的数据（该人群的平均预期年龄约为 80 岁），研究人员估计发病率为 20%。 假设建议的干预措施（术中动脉血压目标）可能导致 POCD 发生率相对减少 25%（从 20% 到 15%）样本量，对于 I 类错误的概率 α=0.05 和功效（ 1-β) = 0.8 是 1812 名患者。 值得注意的是，在 906 名患者入组时，数据安全和监测委员会 (DSMB) 将进行临时分析。

次要结果指标：

• 谵妄：在接受全身麻醉的高龄患者中，谵妄的发生率约为 15%。 主要结果测量的预期样本量（1812 名患者）提供了功效 (1-β) = 0.88 和 α = 0.05 以检测该次要结果测量的 30% 相对减少。
• 1 年 POCD 的发生率：70 岁以上患者术后 1 年 POCD 的发生率估计为 16%。 在很早以前，鉴于缺乏文献资料，研究者估计发生率可能在 20% 左右，因此与术后 3 个月的 POCD 发生率相似。 主要结果测量的预期样本量（1812 名患者）提供了功效 (1-β) = 0.8 和 α = 0.05 以检测该次要结果测量的 25% 相对减少。
• 听力和前庭功能障碍：文献中没有足够的数据来估计该次要结果指标的发生率。 因此无法估计统计功效。

设计和试点研究 这是一项多中心国际前瞻性平行组双盲（患者和结果评估者）随机对照试验。 目前有两个中心参与（Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico，意大利米兰和 Universitätsmedizin Göttingen (UMG)，德国哥廷根）。 其他医院将在前 100 名患者入组后参与（试点研究）。

前 100 名登记患者将被纳入正式的试点研究，以评估该研究的可行性并估计该研究人群 3 个月时 POCD 的实际发生率。 这些患者将被随机分组​​，并且将应用最小化标准，类似于其他患者（见下文）。 值得注意的是，这些患者将被纳入最终分析。

随机化 患者将在外科手术当天通过使用专用软件进行随机化。

考虑到 POCD 的已知风险因素（高龄、大手术和低教育水平），最小化标准将应用于随机化。 最小化允许随机分配每个新参加研究的患者，以最小化两个分配组之间考虑的风险因素的差异。 这意味着当一名新患者进入研究时，患者自身的风险因素特征将影响患者被纳入两个分配组之一的可能性。 最小化标准允许减少研究分配组之间已知风险因素的不平衡。

最小化标准如下：

• 年龄段：75岁≤80岁； 80≤年龄<85；年龄 ≥ 85
• 手术干预的预计持续时间：< 2 小时； ≥ 2 小时
• 教育水平（学习年限）：0-8年； 9-13 岁； >13 岁

对照组 250 名受试者将被纳入对照组；试点研究将包括 30 名受试者。 考虑到研究参考区间需要 120 个最小样本量的经验法则，建议的 250 个样本量似乎绝对足够。 尽管如此，试点研究将使我们对参数方法的应用有更清晰的认识。 因此，可以根据试点研究的初步数据调整对照组的样本量。

统计分析 连续变量的分析将通过学生 t 检验、一种或两种方差分析（取决于分析的特征）进行。 连续变量之间关联的研究将通过线性回归方法进行，同时考虑可能的非线性效应。 非分类变量的分析将通过使用 Fisher 精确检验和卡方检验以及适当的关联指标与列联表一起进行。 P<0.05 将被视为显着。 详细的统计分析计划将指定与研究方案目标相关的分析阶段。 源自该研究方案的出版物将根据当前关于涉及非药物治疗的平行组随机对照试验的建议提供数据。

主要和次要结果将根据意向治疗 (ITT) 分析进行评估，此外，结果将根据研究方案的有效遵守情况（“符合方案”分析）进行评估。

最后，将执行以下预先指定的亚组分析：

• 总降压时间与主要和次要结果指标；
• 轻度、中度和重度低血压时间与主要和次要结果指标的比较；
• 与最小化类别（年龄段、教育水平、大手术与小手术）相关的主要和次要结果测量分析；
• 根据 INVOS 记录的值，根据术中脑去饱和事件的发生情况分析主要和次要结果指标。
• 高血压患者亚组和诊断为“认知脆弱”患者的主要和次要结果测量分析。

该研究由一个指导委员会协调，该委员会包括承担试验所需的所有能力和组织知识的机构的科学代表：

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - “Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena”，Università degli Studi di Milano [协调中心]：L. Gattinoni、T. Langer、A. Santini、A. Pesenti。

UOC Geriatria，Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche，Area di Medicina Interna e Geriatria：D. Mari。

UOC Audiologia、Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche、Area di Medicina Specialistica：A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen、Zentrum Anaesthesiologie-、Rettungs- 和 Intensivmedizin：M.Quintel。