Mål hemodynamik och hjärnskada under allmän anestesi hos äldre (THE BRIDGE)

BAKGRUND Postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) definieras som ett spektrum av postoperativa dysfunktioner i centrala nervsystemet, både akuta och ihållande, inklusive subtila neurologiska tecken och neuropsykologisk funktionsnedsättning. Incidensen av POCD är tydligt associerad med patienternas ålder, där äldre patienter är mer mottagliga för neurologisk funktionsnedsättning efter anestesi och operation. På grund av den ökade livslängden och förbättrade kirurgiska och anestesiologiska tekniker genomgår fler och fler äldre kirurgiska ingrepp. I detta avseende är POCD en komplikation som måste beaktas i det perioperativa förloppet hos äldre patienter, särskilt hos de med nedsatt neurologisk funktionsreservkapacitet och hög förekomst av komorbiditeter. Det är värt att understryka att förekomsten av POCD medför en mycket viktig subjektiv börda på patientens livskvalitet och även en enastående social påverkan.

Flera observationsstudier har visat att POCD förekommer hos 25 % av patienterna 1 vecka efter det kirurgiska ingreppet (tidig POCD) och hos cirka 15 % av patienterna efter 3 månader (sen POCD). Viktigt är att incidensen av POCD efter 3 månader har associerats med en ökad funktionsnedsättning och dödlighet.

Postoperativ kognitiv dysfunktion är förmodligen ett multifaktoriellt syndrom, men tre huvudsakliga patofysiologiska hypoteser, som säkert skulle kunna existera, har formulerats:

1. Farmakologisk hypotes: läkemedel som används under anestesi kan producera förändringar i det neuronala nätverket, huvudsakligen genom förändringar av den kolinerga transduktionssignalen;
2. Toxisk hypotes: den neuronala skadan är en direkt följd av de läkemedel som används under anestesi och av de inflammatoriska mediatorer som är associerade med det kirurgiska ingreppet;
3. Hemodynamisk hypotes: hemodynamiska förändringar inducerade av allmän anestesi orsakar förändringar i cerebralt blodflöde, vilket potentiellt kan resultera i ischemisk neuronal skada.

Den föreliggande studien fokuserar på den tredje hypotesen och syftar till att utvärdera påverkan av ett mål för intraoperativt arteriellt blodtryck baserat på preoperativa värden på utvecklingen av POCD 3 månader efter elektiv icke-hjärtkirurgi under allmän anestesi hos patienter i åldern 75 år och äldre .

Den föreliggande studien har en potentiell hög vetenskaplig och socioekonomisk inverkan eftersom den skulle kunna identifiera en enda och ganska lätt genomförbar intraoperativ intervention, dvs en annan hantering av intraoperativt blodtryck, som potentiellt skulle kunna minska förekomsten av neurologisk försämring hos äldre patienter som genomgår allmän anestesi för icke-hjärtkirurgi.

Dessutom kommer det att vara den första studien som undersöker en population av patienter i åldern 75 år och äldre och, såvitt utredarna vet, den första studien som systematiskt kommer att utvärdera de möjliga förändringarna i hörsel och vestibulär funktion som induceras av allmän anestesi och kirurgi. .

DETALJERAD FORSKNINGSPROTOKOLL

Denna studie är uppbyggd i tre olika faser:

1. Preoperativ fas;
2. Intraoperativ fas;
3. Postoperativ fas;

1) PREOPERATIVA FAS Efter att ha erhållit informerat samtycke till studien görs flera utvärderingar på kliniken för preoperativ anestesiologisk utvärdering. Dessa inkluderar standardanestesiutvärderingen, en geriatrisk och neuropsykologisk utvärdering och en audiologisk utvärdering. Alla preoperativa utvärderingar görs på samma dag och på samma plats under den normala vägen följt av öppenvårdspatienter som är schemalagda för elektiv kirurgi. Geriatrisk, neuropsykologisk och audiologisk utvärdering utförs alltid i samma sekvens.

Flerdimensionell geriatrisk bedömning:

Den multidimensionella geriatriska bedömningen inkluderar flera tester som möjliggör en global utvärdering av patientens funktionella status, inklusive den kognitiva domänen och den funktionella prestationen (förmågan).

Mini Mental State Examination (MMSE) och Clock Drawing Test kommer att användas för att bedöma det kognitiva tillståndet hos patienterna. MMSE används vanligtvis i klinisk praxis av två skäl: (i) som ett snabbt verktyg för att screena patientens kognitiva status och (ii) som ett verktyg för att spåra förändringar över tid i patienternas kognitiva tillstånd. MMSE består av 30 punkter (frågor/tester), som utforskar olika kognitiva domäner: rumslig och tidsmässig orientering, memorering av ord, uppmärksamhet, beräkning, återkallande, språk och konstruktiv praxis. Poängen för MMSE varierar därför från 0 till 30. En korrigerad poäng på ≤ 23 anses vanligtvis tyda på kognitiv försämring. Poängen för MMSE korrigeras för patientens ålder och utbildning.

Clock Drawing-testet (CDT) är ett ytterligare test som används för att utvärdera det globala kognitiva tillståndet hos patienter och anses vara ett komplement till MMSE. För att utföra CDT uppmanas patienten att rita en cirkel för att symbolisera en urtavla. Dessutom uppmanas patienten att rita urvisarna för att visa tio över elva. Testet utforskar patientens visuella-spatiala, praktiska och verkställande funktioner. Den maximala poängen som kan erhållas är 5/5 och kräver närvaron av alla siffror, ritade i rätt ordning och nära urtavlans kant, med korrekt symmetri och urvisarna korrekt som visar tio över elva. Närvaron av extra siffror, segmenteringslinjer eller rotation av siffrorna bestämmer subtraktionen av 1 poäng till poängen. Poäng > 3/5 anses vara normala.

Funktionell prestanda utvärderas med hjälp av poängen för "Activities of Daily Living" (ADL) respektive "Instrumental Activities of Daily Living" (IADL).

ADL är de aktiviteter som en person kan utföra självständigt på daglig basis (äta, klä sig, tvätta sig, flytta från sängen till stolen, använda toaletten, etc.). IADL är de aktiviteter som gör att en person kan bo självständigt i ett hus eller en lägenhet (laga mat, städa huset, ta mediciner, använda telefonen, etc.).

Slutligen kommer patienterna att karakteriseras i termer av svaghet. Det geriatriska begreppet skörhet indikerar generellt ett tillstånd av ökad sårbarhet för stressande tillstånd, associerat med en ökad risk för biverkningar inklusive fall till marken, funktionshinder, sjukhusvistelse och dödlighet. Fysisk svaghet definieras av närvaron av tre eller fler av följande kriterier:

1. Oavsiktlig viktminskning (≥ än 5 % kroppsviktsminskning under det senaste året);
2. Allmän känsla av utmattning (subjektiv, baserat på frågor om ansträngningen att utföra vissa aktiviteter);
3. Svaghet uttryckt av minskad handtagsstyrka, med olika referensvärden för kvinnor och män;
4. Långsam gånghastighet;
5. Låga nivåer av fysisk aktivitet; Förekomsten av 1 eller 2 av dessa kriterier kännetecknar den så kallade "pre-frailty", ett tillstånd som är mer känsligt för eventuella ingrepp jämfört med fraility (3 eller fler kriterier).

Slutligen kommer patienter att utvärderas för "kognitiv skörhet", som kombinerar fysisk skörhet med poängen för Clinical Dementia Rating (CDR) (se nedan), för att identifiera icke-dementa patienter hos vilka fysisk skörhet dock är associerad med en initial kognitiv försämring.

Patienterna delas in i fyra olika kategorier:

1. Friska äldre försökspersoner (inga tecken på fysisk svaghet och CDR = 0);
2. Äldre patienter med fysisk skörhet och normal kognitiv funktion (närvaro av fysisk skörhet och CDR =0);
3. Äldre försökspersoner utan fysisk svaghet men med initial kognitiv funktionsnedsättning (ingen fysisk svaghet och CDR = 0,5);
4. Äldre patienter med fysisk svaghet och initial kognitiv funktionsnedsättning (närvaro av fysisk svaghet och CDR = 0,5); Tillståndet hos försökspersonerna som tillhör grupp 4 definieras som "kognitiv svaghet".

Clinical Dementia Rating (CDR) är en komplex skala som utförs för att kvantifiera svårighetsgraden av symptomen på demens. Den innehåller frågor om de kognitiva och funktionella domänerna. Slutpoängen varierar mellan 0 och 3, med högre poäng som indikerar allvarligare demenssymptom. En poäng på 0,5 tyder på förekomsten av milda symtom. Det är därför möjligt att patienter med korrigerad MMSE ≥ 24 har en CDR-poäng på 0,5. Observera att patienter som ingår i studien inte kommer att genomgå CDR-testet, eftersom de olika föremålen som utgör CDR kan härledas från de utförda geriatriska och neuropsykologiska testbatterierna (se nedan).

Neuropsykologisk utvärdering Den kognitiva funktionaliteten vid baslinjen och dess eventuella försämring efter anestesi/kirurgi, dvs utvecklingen av POCD, utvärderas bäst genom administrering av neuropsykologiska testbatterier. Under baslinjeutvärderingen kommer en neuropsykolog att administrera till patienten (eller till försökspersonen i kontrollgruppen) ett batteri av tester som är standardiserade för att utvärdera specifikt olika kognitiva domäner: minne, uppmärksamhet, språk, exekutiva funktioner, informationsbehandlingshastighet. De erhållna råpoängen kommer att korrigeras för ålder, kön och utbildning och omvandlas, enligt italienska kalibreringsstandarder, till standardiserade poäng (Equivalent Scores = ES) på en ordinalskala som sträcker sig från 0 till 4, där 0 representerar poäng under snitt- off, dvs patologiska poäng, 1 som representerar borderline poäng och 2,3 och 4 som karakteriserar normalitet.

Varaktigheten för administreringen av testbatteriet är cirka 35 minuter. 3 månader och 1 år från det kirurgiska ingreppet/generell anestesi (eller från baslinjeutvärdering i kontrollgruppen) kommer samma testbatteri att upprepas. I de test som har en parallell version kommer den parallella versionen att administreras för att minska inlärningseffekten. Skillnaden i poäng för de tester som utförts efter 3 månader (och 1 år) och baseline, korrigerad för medelskillnaden som observerats i kontrollgruppen under samma tidsram, kommer att användas för att definiera förekomsten av POCD.

Patienter hos vilka skillnaden (försämring) i den globala poängen efter 3 månader till den globala poängen vid baslinjen kommer att vara större än 2 standardavvikelser från den förväntade skillnaden, dvs. medelskillnaden mellan de två utvärderingarna (baslinje och 3 månader) observerade i kontrollgruppen, kommer att diagnostiseras med POCD. Dessutom kommer förändringar i råpoäng för de olika testerna att övervägas i syfte att identifiera möjliga förändringar i specifika kognitiva domäner.

De administrerade neuropsykologiska testerna kommer att vara följande:

• Trail Making Test: utvärderar visuell-motorisk koordination och hastighet och uppgiftsbyte genom att bedöma någons förmåga att följa en enkel nummersekvens (Spår A) och en mer komplex sekvens av alternerande siffror och bokstäver (Spår B).
• Strooptest: utvärderar selektiv uppmärksamhet, exekutiva funktioner, hämning av distraktioner och kognitiv flexibilitet.
• Symbol Digit Modalities Test: utvärderar ihållande uppmärksamhet, med inslag av vaksamhet och arbetsminne.
• Free and Cued Selective Reminding Test: mäter anterograd visuella och verbala minnesförmåga.
• Verbal fonemisk flytande test: mäter kapaciteten för tillgång till verbalt ordförråd och anses vara en markör för prefrontal funktionalitet.
• Valörtest: utvärderar kapaciteten för visuell åtkomst av ordförråd.

Dessa tester har en poäng och ett gränsvärde som gör det möjligt att kategorisera resultatet som normalt, dvs. som faller inom de genomsnittliga resultaten som erhållits från en kontrollgrupp av friska försökspersoner matchade för ålder, kön och utbildning, eller patologiska, dvs. detta medelvärde.

Audiologiutvärdering Den audiologiutvärderingen kommer att innehålla följande test: videookulografi, rentonaudiometri, disyllabisk talaudiometri och talaudiometri med verbala uppgifter och motoriska svar.

Videookulografi analyserar det oculomotoriska systemets funktion genom studiet av saccadiska ögonrörelser och optokinetiska system. Det gör det möjligt att identifiera en förändring på nivån av hjärnstammen, lillhjärnan eller av båda strukturerna.

Saccadiska ögonrörelser är snabba, ballistiska ögonrörelser, som undergräver synen genom att omdirigera synaxeln till en ny plats, det vill säga att rikta fovea mot ett föremål eller område av intresse som dök upp i synfältets periferi. Sackadiska ögonrörelser representerar majoriteten av ögonrörelserna och styrsignalen för sackadiska ögonrörelser är det så kallade "näthinnefelet".

Insamlade parametrar under studiet av saccadiska ögonrörelser inkluderar:

Latens: detta är tiden från att ett mål dyker upp till början av en sackad som svar på det målet; Topphastighet: detta är den högsta hastigheten som uppnåddes under saccaden. Saccadehastighetsprofiler är vanligtvis symmetriska åtminstone för små och medelstora saccader. Under vissa förhållanden, medan storleken på saccader förblir någorlunda exakt, reduceras saccadhastigheten kraftigt - så kallade långsamma saccader; Precision: förhållandet mellan ögats vinkelförskjutning och referensmålets förskjutning; Den "optokinetiska reflexen" orsakar ögonrörelser som svar på föremål som rör sig i periferin medan huvudet är stationärt och är extremt viktigt för att stabilisera bilden av visuell input på näthinnan och tillhandahåller primär kontroll av denna kapacitet när huvudet är stationärt. Den består av en långsam fas (SP), riktad mot panoramarörelsen, och en snabb fas (QP) med motsatt riktning. Dessa rörelser har liknande egenskaper som saccadiska ögonrörelser.

Insamlade parametrar under studiet av optokinetisk nystagmus inkluderar långsamfashastigheten för optokinetisk nystagmus, som är beroende av stimulansens hastighet, förstärkning, uttrycker procentandelen av förhållandet mellan hastigheten för den långsamma fasen av nystagmus och hastigheten på stimulus, asymmetri, vilket indikerar skillnaden i förstärkning mellan de två sidorna.

Rentonaudiometri syftar till att kvantitativt och kvalitativt definiera den möjliga förekomsten av hörselnedsättning, dess enhet och plats för lesionen. Rentonaudiometri utförs med hjälp av en audiometer och hörlurar. Denna studie utförs för att undersöka funktionaliteten hos det perifera hörselsystemet.

Slutligen kommer disyllabisk talaudiometri och talaudiometri med verbala uppgifter och motoriska svar att utföras, med hjälp av kontrollateral maskering (cocktailpartybrus). Dessa utvärderingar undersöker förståelsen av verbala stimuli och kvantifierar numeriskt förmågan att upprepa disyllabiska ord. Den utvärderar också den semantiska förståelsen av fraser och ämnets förmåga att följa enkla motoriska kommandon.

Dessa tester, tillsammans, utvärderar både funktionaliteten hos den perifera hörapparaten och den kortikala integrationen av perifera signaler. Övervägda parametrar är förståelsen av det verbala budskapet (100 % representerar full förståelse) och ljudintensitetsnivån vid vilken förståelsen är maximal, uttryckt i decibel hörnivå (dB HL). En annan parameter som studerats under talaudiometritestning är den procentuella minskningen av disyllabiska ord som förstås när ljudintensiteten ökar. Detta fenomen, minskningen av förstådda disyllabiska ord med ökande ljudintensitet, beror på patologisk förvrängning av cochlea och retro cochlea strukturer (VIII kranial nerv).

Anestesiologisk utvärdering Den anestesiologiska utvärderingen kommer att utföras som standard klinisk praxis som förberedelse för kirurgiska ingrepp under allmän anestesi. Denna utvärdering kommer att inkludera: insamling av fysiologisk, patologisk och läkemedelshistoria, klinisk undersökning inklusive perifer mättnad av syre genom pulsoximetri (SpO2), vilopuls och icke-invasiv blodtrycksmätning med en automatisk blodtrycksmätare. Tre mätningar av viloblodtrycket kommer att utföras under besöket och medelvärdet för de tre mätningarna av medelblodtrycket kommer att representera patientens baslinjemedelvärde för artärblodtrycket

2) INTRAOPERATIV FAS. Dagen för operationen kommer patienten att randomiseras till en av två grupper, Behandling eller Standard of Care (se nedan). Vitala funktioner kommer att registreras när patienten är i operationssalen, före induktion av anestesi, och under hela det kirurgiska ingreppet och anestesin fram till extubation eller transport till postoperativ intensivvårdsavdelning. Parametrar som registreras kommer att inkludera blodtryck (antingen invasivt eller icke-invasivt, beroende på kliniskt behov), hjärtfrekvens, perifer mättnad av syre, sluttidskoncentration av koldioxid, ventilatorparametrar, administrerade läkemedel och vätska, vätskebalans och blodförlust. Ytterligare mätningar kommer att utföras när de är tillgängliga: icke-invasiv hjärtminutvolym (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), icke-invasiv cerebral oximetri genom nära-infraröd spektroskopi (INVOS, Covidien) och anestesidjup genom mätning av bispektralt index (BIS) (bispektralt) Index Technology, Covidien).

Anestesiläkaren kommer att ansvara för den kliniska hanteringen av de patienter som tilldelats de två armarna. Brott mot protokollet är möjliga närhelst narkosläkaren anser att det är kliniskt nödvändigt.

• Standard of Care Group: intraoperativ hemodynamisk behandling kommer att överlåtas till anestesiologen, utan någon indikation på vilken intraoperativ hemodynamisk strategi som ska antas. Notera att baslinjemedelartärtrycket (uppmätt under den preoperativa utvärderingen) inte kommer att kommuniceras till anestesiologen i vården.
• Behandlingsgrupp: i denna grupp kommer narkosläkaren att ha som hemodynamiskt mål att upprätthålla medelartärblodtrycket inom 10 % av baslinjens medelvärde för arteriellt blodtryck. Modaliteterna för att nå detta mål (mängd och typ av läkemedel, mängd och typ av intravenösa vätskor, placering av patienten etc.) kommer att överlåtas till anestesiologens kliniska bedömning. Alla ingrepp kommer att registreras.

Det intraoperativa protokollet kräver förvärv av hemodynamiska, respiratoriska och alla andra parametrar som redan har beskrivits med fördefinierade intervall (anestesiinduktion, operationsstart, var 30:e minut därefter, operationsslut, extubation/transport till postoperativ intensivvårdsavdelning).

I slutet av operationen kommer blodtrycksregistreringen av hela varaktigheten av den allmänna anestesin att laddas ner från anestesimonitorn och analyseras offline med en dedikerad programvara för att exakt kvantifiera tiden som spenderas i varje kategori (lindrig, måttlig eller svår, se nedan). av hypotoni eller hypertoni.

Varje hypotensiv eller hypertensiv episod kommer att klassificeras som mild, måttlig eller svår baserat på det värsta genomsnittliga arteriella blodtrycket som registrerats under episoden, enligt följande cut-offs.

Mild: medelartärt blodtryck 10-20 % av baslinjemedelartärtrycket; Måttlig: medelartärblodtryck 20-40 % av baslinjemedelartärtryck; Allvarlig: medelartärblodtryck < eller > 40 % av baslinjemedelartärtryck.

3) POSTOPERATIV FAS.

DELIRIUM Under den första postoperativa veckan kommer alla patienter att utvärderas dagligen med avseende på delirium enligt CAM-ICU-skalan (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit).

POSTOPERATIVA KOMPLIKATIONER Längd på intensivvårdsavdelningen (om tillämpligt), vistelsetiden på sjukhuset och eventuella postoperativa komplikationer kommer att registreras. Hjärt-, andnings-, njur-, neurologiska och hemorragiska komplikationer kommer att bedömas.

Hjärtkomplikationer

Akut hjärtinfarkt (AMI): detektering av en ökning och/eller minskning av hjärtbiomarkörvärden (företrädesvis hjärttroponin, cTn) med minst ett värde över den övre referensgränsen för 99:e percentilen och med minst ett av följande:

• symtom på ischemi;
• nya eller förmodade nya signifikanta ST-segment-T-våg (ST-T) förändringar eller nytt vänster grenblock (LBBB);
• utveckling av patologiska Q-vågor i EKG;
• avbildningsbevis på ny förlust av livskraftigt myokardium eller ny regional väggrörelseabnormitet;
• identifiering av en intrakoronar trombos genom angiografi eller obduktion. Kongestiv hjärtsvikt: minst ett av följande kliniska tecken (dvs. förhöjt halsvenöst tryck, andningsstörningar/knaster, krepitationer eller närvaro av S3) och minst ett av följande röntgenfynd (dvs. vaskulär omfördelning, interstitiellt lungödem eller uppriktigt alveolärt lungödem).

Lungemboli: något av följande:

1. En lungskanning med hög sannolikhet för ventilation/perfusion
2. En intraluminal fyllningsdefekt av segmentell eller större artär på en spiralformad CT-skanning
3. En intraluminal fyllningsdefekt på pulmonell angiografi
4. Ett positivt diagnostiskt test för djup ventrombos (t.ex. positivt kompressionsultraljud), akut cor pulmonale vid hjärtultraljud och något av följande:

A. icke-diagnostisk (dvs låg eller medelhög sannolikhet) ventilation/perfusionslungskanning B. icke-diagnostisk (d.v.s. subsegmentella defekter eller tekniskt otillräcklig studie) spiral CT-skanning Hjärtstopp: dokumenterat eller förmodat ventrikelflimmer, ihållande ventrikulär takykardi, som , eller pulslös elektrisk aktivitet som kräver hjärt-lungräddning, farmakologisk terapi eller hjärtdefibrillering.

Förmaksflimmer: nytt förmaksflimmer som resulterar i angina, kongestiv hjärtsvikt, symptomatisk hypotoni eller som kräver behandling med ett frekvenskontrollerande läkemedel, antiarytmiskt läkemedel eller elektrisk elkonvertering.

Neurologiska komplikationer Stroke (ischemisk eller hemorragisk): nytt fokalt neurologiskt underskott som tros vara vaskulärt med tecken eller symtom som varar mer än 24 timmar eller leder till döden.

Njurkomplikationer Akut njurskada definieras av en ökning av serumkreatinin med mer än eller lika med 1,5 gånger baslinjevärdet (preoperativt) eller mer än eller lika med 0,3 mg/dl.

Blödningskomplikationer Mild blödning: minskning av Hb-nivåer < 3 g/dl utan hemodynamisk påverkan, utan behov av kirurgisk revision eller endovaskulär intervention; konservativ behandling (transfusion av 2-3 röda blodkroppar och vätskeinfusion); Allvarlig blödning: minskning av Hb-nivåer > 3 g/dl med hemodynamisk påverkan (takykardi, hypotoni, oliguri etc); transfusion av mer än 3 röda blodkroppsenheter; behov av kirurgisk revision eller endovaskulär behandling.

POSTOPERATIV KOGNITIV UTVÄRDERING Patienter Efter 3 månader ± 2 veckor och 1 år ± 2 veckor efter det kirurgiska ingreppet kommer patienterna att genomgå samma geriatriska, neuropsykologiska och audiologiska utvärderingar som beskrivs i avsnittet "Preoperativ fas".

Försökspersoner i kontrollgruppen Försökspersoner som är inskrivna i kontrollgruppen kommer att genomgå samma utvärderingar (geriatriska, neuropsykologiska och audiologi) som beskrivs i avsnittet "Preoperativ fas" och samma utvärderingar efter 3 månader ± 2 veckor och 1 år ± 2 veckor. Dessa patienter kommer inte att genomgå något kirurgiskt ingrepp och kommer därför inte att utvärderas för postoperativa komplikationer eller delirium.

STATISTIK

Provstorleksberäkning.

Primärt resultatmått:

Incidensen av POCD är cirka 15 % hos patienter över 70 år. Trots bristen på data från patienter i åldern 75 år och äldre (den genomsnittliga förväntade åldern är cirka 80 år i denna population), uppskattar utredarna en incidens på 20 %. En hypotes om att den föreslagna interventionen (intraoperativt arteriellt blodtrycksmål) skulle kunna orsaka en 25 % relativ minskning av incidensen av POCD (från 20 % till 15 %) av provstorleken, för en sannolikhet för typ I-fel α=0,05 och en styrka ( 1-β) = 0,8 är av 1812 patienter. Observera att vid inskrivningen av 906 patienter kommer Data Safety and Monitoring Board (DSMB) att utföra en interimsanalys.

Sekundära utfallsmått:

• Delirium: förekomsten av delirium hos mycket gamla patienter som genomgår allmän anestesi är cirka 15 %. Den förutsedda urvalsstorleken för det primära utfallsmåttet (1812 patienter) ger en kraft (1-β) = 0,88 med α = 0,05 för att detektera en 30 % relativ minskning av detta sekundära utfallsmått.
• Incidensen av POCD vid 1 år: incidensen av POCD hos patienter över 70 år, 1 år efter operationen uppskattas till 16 %. Hos de mycket gamla, med tanke på bristen på data i litteraturen, uppskattar utredarna att incidensen kan vara cirka 20 %, därför liknar incidensen av POCD 3 månader efter operationen. Den förutsedda urvalsstorleken för det primära utfallsmåttet (1812 patienter) ger en kraft (1-β) = 0,8 med α = 0,05 för att detektera en 25 % relativ minskning av detta sekundära utfallsmått.
• Hörsel och vestibulär dysfunktion: Det finns inte tillräckligt med data i litteraturen för att uppskatta förekomsten av detta sekundära utfallsmått. Det är därför inte möjligt att uppskatta den statistiska styrkan.

Design och pilotstudie Detta är en multicenter internationell prospektiv dubbelblind parallellgrupp (patienter och resultatbedömare) randomiserad kontrollerad studie. För närvarande är två centra involverade (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italien och Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Tyskland). Andra sjukhus kommer att involveras efter inskrivningen av de första 100 patienterna (pilotstudie).

De första 100 inskrivna patienterna kommer att inkluderas i en formell pilotstudie för att utvärdera studiens genomförbarhet och uppskatta den verkliga förekomsten av POCD efter 3 månader i denna studiepopulation. Dessa patienter kommer att randomiseras, och minimeringskriteriet kommer att tillämpas, på samma sätt som de andra patienterna (se nedan). Notera att dessa patienter kommer att inkluderas i den slutliga analysen.

Randomisering Patienter kommer att randomiseras på dagen för det kirurgiska ingreppet genom användning av en dedikerad programvara.

Med tanke på de kända riskfaktorerna för POCD (hög ålder, större operation och låg utbildningsnivå) kommer minimeringskriteriet att tillämpas på randomiseringen. Minimering gör det möjligt att randomisera varje ny patient som registreras i studien för att minimera skillnaderna mellan de två allokeringsarmarna för de riskfaktorer som beaktas. Detta innebär att när en ny patient kommer in i studien kommer patientens egna egenskaper för de riskfaktorer som beaktas att påverka patientens sannolikhet att bli inskriven i en av de två allokeringsarmarna. Minimeringskriteriet gör det möjligt att minska obalansering för kända riskfaktorer mellan studiens allokeringsgrenar.

Kriterierna för minimering kommer att vara följande:

• Åldersklass: 75 ≤ ålder < 80; 80 ≤ ålder < 85; ålder ≥ 85
• Förutsedd varaktighet av det kirurgiska ingreppet: < 2 timmar; ≥ 2 timmar
• Utbildningsnivå (lärdomsår): 0-8 år; 9-13 år; >13 år

Kontrollgrupp Tvåhundrafemtio försökspersoner kommer att registreras i kontrollgruppen; 30 ämnen kommer att ingå i pilotstudien. Med tanke på tumregeln som kräver en minsta urvalsstorlek på 120 för studien av referensintervall, verkar den föreslagna urvalsstorleken på 250 definitivt adekvat. Ändå kommer pilotstudien att göra det möjligt att få en tydligare bild av tillämpningen av den parametriska metoden. Kontrollgruppens urvalsstorlek kunde därför ändras på grundval av preliminära data från pilotstudien.

Statistisk analys Analysen av kontinuerliga variabler kommer att utföras via Students t-test, en- eller tvåvägsanalys av varians (beroende på analysens egenskaper). Studiet av samband mellan kontinuerliga variabler kommer att utföras genom linjära regressionsmetoder med hänsyn till eventuella icke-linjära effekter. Analysen av icke-kategoriska variabler kommer att utföras med oförutsedda tabeller genom användning av Fishers exakta test och chi-kvadrattest, tillsammans med lämpliga indikatorer på association. P<0,05 kommer att betraktas som signifikant. En detaljerad statistisk analysplan kommer att specificera analysens faser i förhållande till målen för forskningsprotokollet. Publikationer som härrör från detta forskningsprotokoll kommer att presentera data enligt de nuvarande rekommendationerna om parallellgrupps randomiserade kontrollerade prövningar som involverar icke-farmakologiska behandlingar.

De primära och sekundära resultaten kommer att utvärderas enligt en Intention to Treat (ITT) analys, dessutom kommer resultaten att utvärderas enligt den effektiva efterlevnaden av studieprotokollet ("Per Protocol" Analysis).

Slutligen kommer följande fördefinierade analys och undergruppsanalys att utföras:

• Total hypotensiv tid kontra primära och sekundära utfallsmått;
• Mild, måttlig och svår hypotensiv tid kontra primära och sekundära utfallsmått;
• Analys av primära och sekundära utfallsmått relaterade till minimeringskategorier (åldersklasser, utbildningsnivå, större vs. mindre operationer);
• Analys av primära och sekundära utfallsmått enligt förekomsten av intraoperativa cerebrala desaturationsepisoder enligt värden registrerade med INVOS.
• Analys av primära och sekundära utfallsmått i subgruppen av patienter med hypertoni och hos patienter med diagnosen "kognitiv frailty".

Studien samordnas av en styrkommitté som inkluderar de vetenskapliga representanterna för institutionerna som tar på sig alla de kompetenser och organisatoriska kunskaper som krävs för försöket:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Koordineringscentrum]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche,Area di Medicina Interna e Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Göttingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- och Intensivmedizin: M.Quintel.