利培酮与帕罗西汀治疗惊恐发作的单盲试验

基本原理

利培酮是一种非典型抗精神病药物，可作为 5-HT2A/2C 和 D2 受体的拮抗剂（Chouignard 等人，1993 年；Marder 和 Meibach，1994 年）。 就其血清素活性而言，利培酮类似于非典型抗抑郁药和 5HT2 拮抗剂奈法唑酮（Bakish 等人，1993 年）和 5HT2 拮抗剂利坦丝林（Lima & Moncrieff，2000 年；Preskorn 1995 年）。 与其他再摄取阻滞剂相比，奈法唑酮可治疗焦虑症状并减少激越（Fawcett 等人，1995 年），而利坦色林在临床试验中显示出治疗心境恶劣的有效性。 此外，利培酮增加前额叶皮层中多巴胺和去甲肾上腺素的释放（Zhang 等人，2000 年），其他药物中的这种活性与其抗抑郁、抗焦虑和抗惊恐特性相关（Thase，2002）。

因此，利培酮有可能作为单一药物有效治疗广泛性焦虑症、恐慌症或伴有惊恐发作的重度抑郁症 (DSM-IV, 1994)。 此外，由于其对 D2 和 5-HT2A/2C 的拮抗作用和已证实的抗精神病功效，该药物可能对具有精神病特征或类精神病特征的严重惊恐发作具有独特的疗效（Galynker 等人，1996 年）。 与这一假设一致，Marder 等人 (1997) 报告说，在精神分裂症患者中，利培酮在测量焦虑和抑郁的 PANSS 评分方面比氟哌啶醇产生了显着更大的改善。

我们对 50 多名惊恐发作患者的临床经验表明，低剂量利培酮与劳拉西泮相似，通常在第一次给药后减少或消除焦虑和恐慌。 利培酮对经历强迫性、侵入性、焦虑诱发想法的患者最有效。 与劳拉西泮相反，利培酮治疗不会导致对药物产生耐受性或解除抑制。 我们没有在接受利培酮治疗惊恐发作的患者中观察到锥体外系副作用。 因此，我们的初步临床数据表明，由于其疗效、起效快、无成瘾性以及无副作用，利培酮在治疗惊恐发作方面可能优于苯二氮卓类药物和 SSRIs，特别是对于严重的惊恐发作。 此外，利培酮有潜力成为治疗这些症状的一线药物。

因此，目前开展利培酮治疗惊恐发作的临床研究，具有很大的潜在价值。 我们建议对利培酮与帕罗西汀治疗惊恐发作进行探索性、开放标签、单盲试验。

假设/目标

目的一：比较利培酮与帕罗西汀治疗惊恐障碍和伴有惊恐发作的重度抑郁症患者惊恐发作的疗效。

- 假设一：利培酮在治疗两个患者群体的惊恐症状方面会更有效。

目的二：比较利培酮与帕罗西汀治疗惊恐发作的副作用。

• 假设二：与帕罗西汀相比，利培酮引起的性副作用、焦虑和不安较少。 帕罗西汀组和利培酮组之间的锥体外系副作用没有差异。

目标三：比较利培酮与帕罗西汀治疗惊恐发作的反应率。

• 假设三：惊恐发作患者对利培酮的反应明显快于帕罗西汀。

目标四：使用对个别量表项目和治疗反应率的适当统计分析，检查对利培酮治疗有强烈反应的人口统计学和临床​​预测因子。

• 假设四：在反映躯体焦虑和反刍-侵入性思维的​​项目上得分高的参与者亚组，以及夜间惊恐发作的参与者对利培酮治疗的反应要好于在这些项目上得分低的患者。

如果研究假设得到证实，未来的研究可能包括一项随机、双盲、固定剂量的利培酮作为治疗惊恐障碍药物的研究，以及旨在确定 0.125 毫克和 0.0675 毫克利培酮剂量有效性的 IV 期试验用于治疗焦虑症和惊恐发作。

研究人群

患者群体将由符合 DSM-IV 重度抑郁症伴惊恐发作或惊恐障碍诊断标准的精神科门诊患者组成。 受试者将主要从位于 Beth Israel 医疗中心的成人精神病门诊服务诊所 (POSA) 招募，该中心每年为大约 900 名患者提供护理。 目前，POSA 患者的族裔和种族混合比例为 50% 西班牙裔、15% 非裔美国人、32.5% 白种人和 2.5% 亚裔。 性别分布约为 33% 男性和 67% 女性。 门诊支付者组合为 20% 的医疗保险、74% 的医疗补助和 6% 的总和。 在这些患者中，大约 40% (360) 出现惊恐发作。 此外，患者将从急诊科和贝斯以色列医疗中心的精神病住院部以及报纸广告中招募。 根据我们之前招募研究的经验，我们预计符合诊断标准的患者中有 10-12% (36-42) 也将符合纳入和排除标准，将签署知情同意书并参与研究。 我们预计每年招募 40 名患者，并在 4 年内完成研究。

纳入标准

1. 男性和女性，年龄在 18-55 岁之间。
2. 签署知情同意书的能力
3. 惊恐障碍的诊断，或伴有惊恐发作、单次发作、复发或慢性的 MDD
4. HAM-A 评分>17

排除标准

1. 最近 6 个月内酗酒或滥用药物
2. 目前强迫症的诊断
3. 目前诊断为精神分裂症、分裂情感障碍或双相情感障碍
4. 在参加研究前的两个月内使用抗精神病药物
5. 参加研究前两个月内抗抑郁药或情绪稳定剂剂量的变化
6. 先前对利培酮或帕罗西汀的不良反应。

研究设计和药物治疗方案

该研究将对利培酮和帕罗西汀治疗三组惊恐发作患者进行为期 8 周的平行比较（采用盲法评估者）。 每组将由 30 个科目组成。

签署知情同意书后，将以开放的方式随机分配受试者接受利培酮或帕罗西汀单药治疗。

第 1 组：利培酮治疗将采用灵活剂量，起始剂量为 0.25 mg po qhs。 对于恐慌症状未缓解的受试者，剂量将在第 3 天增加至 0.5 mg po qhs。 对于经历过早晨镇静的受试者，剂量将在第 3 天减少至 0.125-mg po qhs。

第 2 组：帕罗西汀治疗将是灵活剂量的，将以 10 mg po qhs 开始。 对于经历过早晨镇静的受试者，剂量将在第 3 天减少至 5-mg po qhs。 对于恐慌症状未缓解的受试者，剂量将增加至 20 mg po qhs。 对于恐慌症状未缓解的受试者，剂量将根据需要增加至 40 mg po qhs。

第 3 组：将在第 1 天以 10 mg po qhs 开始使用固定剂量方案的帕罗西汀治疗。 在第 3 天，它将增加到 20 mg po qhs。 在第 7 天，它将增加到 30 mg po qhs。 大多数患者对 30 mg 帕罗西汀的平均治疗剂量有反应。 第 2 组中的许多患者，因为它是灵活剂量，从未达到治疗剂量，这可能会在比较中产生偏差。 添加第三组是为了确保研究参与者的一个亚组将接受最佳治疗剂量的帕罗西汀，以便在两种研究药物之间进行公正的比较。

随机分配到上述任一组且无反应或有副作用的患者将退出研究并转诊接受常规精神科治疗。

在参加研究之前接受固定剂量抗抑郁药或情绪稳定剂的受试者将在整个研究期间继续服用这些药物。 不允许调整抗抑郁药或情绪稳定剂的剂量。 在研究结束时，参与者可以选择在一位研究医师或 POSA 的一位其他精神科医生的护理下继续他们的研究药物治疗。 那些希望在研究结束时停止研究药物的人将能够在其中一位研究医生的监督下这样做。 帕罗西汀将在两周内逐渐减量以避免 SSRI 停药。 由于文献中没有报告戒断症状，​​因此将突然停用利培酮。

评估情绪和恐慌发作严重程度的评估将由对药物状态不知情的评估者每周进行一次。

所有研究参与者都将在研究结束后至少一个月内免费接受精神治疗。 在此期间结束时，将协助参与者寻找进一步的精神病治疗。 受试者将获得 10 美元（以现金支付）作为他们参加的每次评估的旅行费用报销。 受试者必须签署报销收据才能收到现金。

数据分析

将为每个治疗结果变量组计算 Pearson Product Moment 相关系数 (r)。 这将能够确定治疗和结果之间的关联程度。 更重要的是，(r) 可以用二项式效应大小显示 (BESD) 来解释 (Rosenthal, 1991)。 BESD 将能够估计具有临床意义的改善率以及因治疗而改善的人数。

功率分析和精度分析

如上所述，效应大小的度量将是 Pearson 积矩相关系数 (r)。 对于这项研究，r = .50 的影响大小 被选为具有临床意义的最小效应量，并根据需要计算样本量 26 以获得 81% 的功效和 95% 的置信区间 (r = .13 到 r = .75) 不包括零 (Rosenthal, 1991)。