Uno studio in singolo cieco di risperidone vs. paroxetina per il trattamento degli attacchi di panico

Fondamento logico

Il risperidone è un farmaco antipsicotico atipico che agisce come antagonista dei recettori 5-HT2A/2C e D2 (Chouignard et al, 1993; Marder & Meibach, 1994). Nella sua attività serotoninergica, il risperidone assomiglia sia all'antidepressivo atipico e nefazodone 5HT2-antagonista (Bakish et al, 1993) che a ritanserina 5HT2-antagonista (Lima & Moncrieff, 2000; Preskorn 1995). Il nefazodone tratta i sintomi dell'ansia e induce meno agitazione rispetto ad altri bloccanti della ricaptazione (Fawcett et al, 1995) mentre il ritanserin mostra efficacia nel trattamento della distimia negli studi clinici. Inoltre, il risperidone aumenta il rilascio di dopamina e norepinefrina nella corteccia prefrontale (Zhang et al, 2000), un'attività che in altri agenti farmacologici è associata alle loro proprietà antidepressive, ansiolitiche e antipaniche (Thase, 2002).

Pertanto, il risperidone ha il potenziale per essere efficace per il trattamento del Disturbo d'Ansia Generalizzata, o del Disturbo di Panico, o del Disturbo Depressivo Maggiore con Attacchi di Panico (DSM-IV, 1994) come singolo agente. Inoltre, grazie al suo antagonismo D2 e ​​5-HT2A/2C e alla comprovata efficacia antipsicotica, il farmaco potrebbe essere efficace in modo univoco per gravi attacchi di panico con caratteristiche psicotiche o caratteristiche parapsicotiche (Galynker et al, 1996). Coerentemente con questa supposizione, Marder et al (1997) hanno riferito che nei pazienti con schizofrenia, il risperidone ha prodotto miglioramenti significativamente maggiori rispetto all'aloperidolo nei punteggi PANSS che misurano ansia e depressione.

La nostra esperienza clinica con oltre 50 pazienti con attacchi di panico ha mostrato che risperidone a basso dosaggio, simile al lorazepam, riduce o elimina ansia e panico, spesso dopo la prima dose. Il risperidone si è rivelato più efficace per i pazienti che manifestavano pensieri ossessivi, invadenti e che inducono ansia. Contrariamente al lorazepam, il trattamento con risperidone non ha prodotto tolleranza al farmaco o disinibizione. Non abbiamo osservato effetti collaterali extrapiramidali nei pazienti trattati con risperidone per attacchi di panico. Pertanto, i nostri dati clinici preliminari indicano che, per la sua efficacia, la rapida insorgenza d'azione, l'assenza di potenziale dipendenza e la mancanza di effetti collaterali, il risperidone potrebbe essere superiore sia alle benzodiazepine che agli SSRI per il trattamento degli attacchi di panico, in particolare per quelli gravi. Inoltre, il risperidone ha il potenziale per essere il farmaco di prima linea per il trattamento di questi sintomi.

Di conseguenza, allo stato attuale, è indicato uno studio clinico sul risperidone per il trattamento degli attacchi di panico, di grande valore potenziale. Proponiamo uno studio esplorativo, in aperto, in singolo cieco di risperidone vs. paroxetina per il trattamento degli attacchi di panico.

Ipotesi/Obiettivi

Obiettivo uno: confrontare l'efficacia del risperidone con quella della paroxetina nel trattamento degli attacchi di panico in pazienti con disturbo di panico e con disturbo depressivo maggiore con attacchi di panico.

- Ipotesi uno: risperidone e sarà più efficace nel trattamento dei sintomi di panico in entrambi i gruppi di pazienti.

Obiettivo due: confrontare il profilo degli effetti collaterali di risperidone rispetto a paroxetina nel trattamento degli attacchi di panico.

• Ipotesi due: risperidone, rispetto alla paroxetina, causerà meno effetti collaterali sessuali, ansia e irrequietezza. Non ci saranno differenze negli effetti collaterali extrapiramidali tra i gruppi paroxetina e risperidone.

Obiettivo tre: confrontare i tassi di risposta di risperidone rispetto a paroxetina nel trattamento degli attacchi di panico.

• Ipotesi tre: i pazienti con attacchi di panico risponderanno significativamente più velocemente al risperidone che alla paroxetina.

Obiettivo quattro: esaminare i predittori demografici e clinici di una robusta risposta al trattamento con risperidone utilizzando analisi statistiche appropriate dei singoli elementi della scala e dei tassi di risposta al trattamento.

• Ipotesi quattro: il sottogruppo di partecipanti che hanno punteggi alti su item che riflettono ansia somatica e pensiero ruminativo-intrusivo e quelli con attacchi di panico notturni mostreranno una risposta migliore alla terapia con risperidone rispetto ai pazienti con punteggi bassi su quegli item.

Se le ipotesi dello studio saranno confermate, la ricerca futura potrebbe includere uno studio randomizzato, in doppio cieco, a dose fissa di risperidone come unico agente per il trattamento del disturbo di panico e studi di fase IV volti a determinare l'efficacia delle dosi di 0,125 mg e 0,0675 mg di risperidone per il trattamento dell'ansia e degli attacchi di panico.

Popolazione di studio

La popolazione di pazienti sarà composta da pazienti psichiatrici ambulatoriali che soddisfano i criteri per la diagnosi DSM-IV di disturbo depressivo maggiore con attacchi di panico o disturbo di panico. I soggetti saranno reclutati principalmente dalla clinica dei servizi psichiatrici ambulatoriali per adulti (POSA) situata presso il centro medico Beth Israel che fornisce assistenza a circa 900 pazienti all'anno. Al momento, il mix etnico e razziale dei pazienti al POSA è per il 50% ispanico, per il 15% afroamericano, per il 32,5% caucasico e per il 2,5% asiatico. La distribuzione di genere è di circa il 33% di uomini e il 67% di donne. Il mix di pagatori ambulatoriali è del 20% Medicare, del 74% Medicaid e del 6% combinato. Di questi pazienti, circa il 40% (360) manifesta attacchi di panico. Inoltre, i pazienti saranno reclutati dal Pronto Soccorso e dalle unità psichiatriche ospedaliere del Beth Israel Medical Center e dagli annunci sui giornali. Sulla base della nostra precedente esperienza con il reclutamento per studi di ricerca, ci aspettiamo che il 10-12% dei pazienti (36-42) che soddisfano i criteri diagnostici soddisfi anche i criteri di inclusione ed esclusione, firmerà il consenso informato e parteciperà allo studio. Prevediamo di reclutare 40 pazienti all'anno e di completare lo studio in 4 anni.

Criterio di inclusione

1. Maschi e femmine, età 18-55.
2. Possibilità di firmare un consenso informato
3. Diagnosi di Disturbo di Panico, o MDD con Attacchi di Panico, episodio singolo, ricorrente o cronico
4. Punteggio HAM-A >17

Criteri di esclusione

1. Abuso di alcol o sostanze negli ultimi 6 mesi
2. Diagnosi attuale di Disturbo Ossessivo-Compulsivo
3. Diagnosi attuale di schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o disturbo bipolare dell'umore
4. Uso di farmaci antipsicotici nei due mesi precedenti l'arruolamento nello studio
5. Cambiamenti nel dosaggio di antidepressivi o stabilizzatori dell'umore nei due mesi precedenti l'arruolamento nello studio
6. Precedente reazione avversa a risperidone o paroxetina.

Disegno dello studio e regimi farmacologici

Lo studio sarà un confronto parallelo di 8 settimane (con un valutatore in cieco) di risperidone e paroxetina per il trattamento di tre gruppi di pazienti con attacchi di panico. Ogni gruppo sarà composto da 30 soggetti.

Dopo aver firmato un consenso informato, i soggetti saranno assegnati in modo casuale in modo aperto al trattamento con solo risperidone o paroxetina.

Braccio 1: il trattamento con risperidone sarà a dose flessibile e sarà iniziato a 0,25 mg PO qhs. Per i soggetti che non hanno ottenuto una remissione dei sintomi di panico, la dose sarà aumentata a 0,5 mg PO qhs il giorno 3. Per i soggetti che hanno sperimentato sedazione mattutina, la dose sarà ridotta a 0,125 mg PO qhs il giorno 3.

Braccio 2: il trattamento con paroxetina sarà a dose flessibile e sarà iniziato a 10 mg PO qhs. Per i soggetti che hanno sperimentato sedazione mattutina, la dose sarà ridotta a 5 mg PO qhs il giorno 3. Per i soggetti che non hanno ottenuto una remissione dei sintomi di panico, la dose sarà aumentata a 20 mg PO qhs. Per i soggetti che non hanno ottenuto una remissione dei sintomi di panico, la dose sarà aumentata a 40 mg PO qhs secondo necessità.

Braccio 3: il trattamento con paroxetina con un programma a dose fissa verrà avviato a 10 mg PO qhs il giorno 1. Il giorno 3 sarà aumentato a 20 mg PO qhs. Il giorno 7 sarà aumentato a 30 mg PO qhs. La maggior parte dei pazienti risponde a una dose terapeutica media di 30 mg di paroxetina. Molti pazienti nel braccio 2, poiché era a dose flessibile, non hanno mai raggiunto un dosaggio terapeutico, il che potrebbe potenzialmente creare un bias nel confronto. Il terzo braccio è stato aggiunto per garantire che un sottogruppo di partecipanti allo studio ricevesse una dose terapeutica ottimale di paroxetina, per consentire un confronto imparziale tra i due farmaci in studio.

I pazienti randomizzati in uno qualsiasi dei bracci di cui sopra e che non rispondono o presentano effetti collaterali verranno esclusi dallo studio e inviati a un regolare trattamento psichiatrico.

I soggetti che ricevono antidepressivi a dose fissa o stabilizzatori dell'umore prima del loro arruolamento nello studio continueranno con questi farmaci per tutto lo studio. Non sarà consentito alcun aggiustamento della dose di antidepressivi o stabilizzatori dell'umore. Alla fine dello studio, i partecipanti possono scegliere di continuare i loro farmaci in studio sotto la cura di uno dei medici dello studio o uno degli altri psichiatri presso POSA. Coloro che desiderano interrompere i farmaci in studio al termine dello studio potranno farlo sotto la supervisione di uno dei medici dello studio. La paroxetina sarà ridotta gradualmente per un periodo di due settimane per evitare l'interruzione dell'SSRI. Risperidone verrà interrotto bruscamente poiché in letteratura non sono stati riportati sintomi di astinenza.

Le valutazioni per valutare l'umore e la gravità degli attacchi di panico saranno eseguite settimanalmente da un valutatore all'oscuro dello stato del farmaco.

Tutti i partecipanti allo studio riceveranno cure psichiatriche, gratuitamente, per almeno un mese dopo la fine dello studio. Al termine di tale periodo, i partecipanti saranno assistiti nella ricerca di ulteriori cure psichiatriche. I soggetti riceveranno $ 10 (pagati in contanti) come rimborso per le spese di viaggio per ogni valutazione a cui partecipano. I soggetti dovranno firmare una ricevuta di rimborso per poter ricevere il denaro.

Analisi dei dati

I coefficienti di correlazione Pearson Product Moment (r) saranno calcolati per ciascuno dei gruppi di variabili dei risultati del trattamento. Ciò consentirà di determinare il grado di associazione tra trattamento ed esito. Ancora più importante, (r) può essere interpretato con il Binomial Effect Size Display (BESD) (Rosenthal, 1991). Il BESD consentirà di stimare un tasso di miglioramento clinicamente significativo e il numero di persone che migliorerebbero a seguito del trattamento.

Analisi di potenza e analisi di precisione

Come affermato sopra, la misura della dimensione dell'effetto sarà il coefficiente di correlazione Pearson Product Moment (r). Per questo studio, la dimensione dell'effetto di r = .50 è stata scelta come dimensione dell'effetto più piccola clinicamente significativa e una dimensione del campione di 26 è stata calcolata come necessaria per ottenere una potenza dell'81% e un intervallo di confidenza del 95% (r = .13 a r = .75) ciò non includerebbe lo zero (Rosenthal, 1991).