Um estudo simples-cego de risperidona versus paroxetina para tratamento de ataques de pânico

Justificativa

A risperidona é um fármaco antipsicótico atípico que atua como um antagonista nos receptores 5-HT2A/2C e D2 (Chouignard et al, 1993; Marder & Meibach, 1994). Em sua atividade serotonérgica, a risperidona assemelha-se tanto ao antidepressivo atípico e antagonista 5HT2 nefazodona (Bakish et al, 1993) quanto a um antagonista 5HT2 ritanserina (Lima & Moncrieff, 2000; Preskorn 1995). A nefazodona trata os sintomas de ansiedade e induz menos agitação do que outros bloqueadores de recaptação (Fawcett et al, 1995), enquanto a ritanserina mostra eficácia no tratamento da distimia em ensaios clínicos. Além disso, a risperidona aumenta a liberação de dopamina e norepinefrina no córtex pré-frontal (Zhang et al, 2000), uma atividade que em outros agentes farmacológicos está associada às suas propriedades antidepressivas, ansiolíticas e antipânicas (Thase, 2002).

Portanto, a risperidona tem potencial para ser eficaz no tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada, do Transtorno do Pânico ou do Transtorno Depressivo Maior com Ataques de Pânico (DSM-IV, 1994) como agente único. Além disso, devido ao seu antagonismo D2 e ​​5-HT2A/2C e eficácia antipsicótica comprovada, a droga pode ser exclusivamente eficaz para ataques de pânico graves com características psicóticas ou parapsicóticas (Galynker et al, 1996). Consistente com esta suposição, Marder et al (1997) relataram que em pacientes com esquizofrenia, a risperidona produziu melhorias significativamente maiores do que o haloperidol nos escores PANSS medindo ansiedade e depressão.

Nossa experiência clínica com mais de 50 pacientes com ataques de pânico mostrou que uma dose baixa de risperidona, semelhante ao lorazepam, reduziu ou eliminou a ansiedade e o pânico, muitas vezes após a primeira dose. A risperidona foi mais eficaz para pacientes com pensamentos obsessivos, intrusivos e indutores de ansiedade. Em contraste com o lorazepam, o tratamento com risperidona não resultou em desenvolvimento de tolerância à droga ou desinibição. Não observamos efeitos colaterais extrapiramidais em pacientes tratados com risperidona para ataques de pânico. Assim, nossos dados clínicos preliminares indicam que, devido à sua eficácia, rápido início de ação, ausência de potencial viciante e ausência de efeitos colaterais, a risperidona pode ser superior aos benzodiazepínicos e ISRSs para o tratamento de ataques de pânico, particularmente para ataques de pânico graves. Além disso, a risperidona tem potencial para ser o fármaco de primeira linha para o tratamento desses sintomas.

Consequentemente, no momento, um estudo clínico de risperidona para tratamento de ataques de pânico é indicado e tem grande valor potencial. Propomos um estudo exploratório, aberto e simples-cego de risperidona versus paroxetina para o tratamento de ataques de pânico.

Hipótese/Objetivos

Objetivo Um: Comparar a eficácia da risperidona com a da paroxetina no tratamento de ataques de pânico em pacientes com Transtorno de Pânico e com Transtorno Depressivo Maior com ataques de Pânico.

- Hipótese Um: Risperidona e será mais eficaz no tratamento de sintomas de pânico em ambos os grupos de pacientes.

Objetivo Dois: Comparar o perfil de efeitos colaterais da risperidona versus paroxetina no tratamento de ataques de pânico.

• Hipótese Dois: A risperidona, em comparação com a paroxetina, causará menos efeitos colaterais sexuais, ansiedade e inquietação. Não haverá diferença nos efeitos colaterais extrapiramidais entre os grupos paroxetina e risperidona.

Objetivo Três: Comparar as taxas de resposta de risperidona versus paroxetina no tratamento de ataques de pânico.

• Hipótese Três: Pacientes com ataques de pânico responderão significativamente mais rápido à risperidona do que à paroxetina.

Objetivo Quatro: Examinar preditores demográficos e clínicos de resposta robusta ao tratamento com risperidona usando análises estatísticas apropriadas de itens de escalas individuais e taxas de resposta ao tratamento.

• Hipótese Quatro: O subgrupo de participantes que têm pontuações altas em itens que refletem ansiedade somática e pensamento ruminativo-intrusivo, e aqueles com ataques de pânico noturnos, apresentarão melhor resposta à terapia com risperidona do que pacientes com pontuações baixas nesses itens.

Se as hipóteses do estudo forem confirmadas, pesquisas futuras podem incluir um estudo randomizado, duplo-cego e de dose fixa de risperidona como agente único para o tratamento do transtorno do pânico e ensaios de Fase IV destinados a determinar a eficácia de doses de 0,125 mg e 0,0675 mg de risperidona para o tratamento de ansiedade e ataques de pânico.

População do estudo

A população de pacientes consistirá de pacientes psiquiátricos ambulatoriais que atendem aos critérios para o diagnóstico do DSM-IV de Transtorno Depressivo Maior com Ataques de Pânico ou Transtorno de Pânico. Os indivíduos serão recrutados principalmente na clínica de serviços ambulatoriais psiquiátricos para adultos (POSA), localizada no centro médico Beth Israel, que atende aproximadamente 900 pacientes por ano. Atualmente, a mistura étnica e racial do paciente no POSA é 50% hispânica, 15% afro-americana, 32,5% caucasiana e 2,5% asiática. A distribuição de gênero é de aproximadamente 33% masculino e 67% feminino. O mix de pagadores ambulatoriais é 20% Medicare, 74% Medicaid e 6% combinados. Desses pacientes, aproximadamente 40% (360) manifestam ataques de pânico. Além disso, os pacientes serão recrutados no Departamento de Emergência e nas unidades psiquiátricas de internação do Beth Israel Medical Center e em anúncios de jornal. Com base em nossa experiência anterior com recrutamento para estudos de pesquisa, esperamos que 10-12% dos pacientes (36-42) que atendem aos critérios diagnósticos também atendam aos critérios de inclusão e exclusão, assinem o consentimento informado e participem do estudo. Esperamos recrutar 40 pacientes por ano e concluir o estudo em 4 anos.

Critério de inclusão

1. Homens e mulheres, de 18 a 55 anos.
2. Capacidade de assinar um consentimento informado
3. Diagnóstico de Transtorno do Pânico, ou MDD com ataques de pânico, episódio único, recorrente ou crônico
4. Pontuação HAM-A >17

Critério de exclusão

1. Abuso de álcool ou substâncias nos últimos 6 meses
2. Diagnóstico atual de Transtorno Obsessivo-Compulsivo
3. Diagnóstico atual de Esquizofrenia, Transtorno Esquizoafetivo ou Transtorno do Humor Bipolar
4. Uso de medicamentos antipsicóticos nos dois meses anteriores à inclusão no estudo
5. Alterações na dosagem de antidepressivos ou estabilizadores de humor nos dois meses anteriores à inscrição no estudo
6. Reação adversa prévia à risperidona ou paroxetina.

Desenho do Estudo e Regimes de Medicamentos

O estudo será uma comparação paralela de 8 semanas (com um avaliador cego) de risperidona e paroxetina para o tratamento de três grupos de pacientes com ataques de pânico. Cada grupo será composto por 30 sujeitos.

Depois de assinar um consentimento informado, os indivíduos serão designados aleatoriamente de forma aberta para tratamento com risperidona ou paroxetina isoladamente.

Braço 1: O tratamento com risperidona será de dose flexível e será iniciado com 0,25 mg po qhs. Para os indivíduos que não atingiram a remissão dos sintomas de pânico, a dose será aumentada para 0,5 mg po qhs no dia 3. Para indivíduos que sofreram sedação matinal, a dose será reduzida para 0,125 mg po qhs no dia 3.

Braço 2: O tratamento com paroxetina será de dose flexível e será iniciado com 10 mg po qhs. Para indivíduos que sofreram sedação matinal, a dose será reduzida para 5 mg po qhs no dia 3. Para os indivíduos que não obtiveram remissão dos sintomas de pânico, a dose será aumentada para 20 mg VO a cada hora. Para os indivíduos que não atingiram a remissão dos sintomas de pânico, a dose será aumentada para 40 mg VO a cada hora, conforme necessário.

Braço 3: O tratamento com paroxetina em um esquema de dose fixa será iniciado em 10 mg po qhs no dia 1. No dia 3, será aumentado para 20 mg po qhs. No dia 7, será aumentado para 30 mg po qhs. A maioria dos pacientes responde a uma dose terapêutica média de 30 mg de paroxetina. Muitos pacientes do Braço 2, por ser de dose flexível, nunca atingiram uma dosagem terapêutica, o que poderia criar um viés na comparação. O terceiro braço foi adicionado para garantir que um subgrupo de participantes do estudo receberia uma dose terapêutica ideal de paroxetina, para permitir uma comparação imparcial entre os dois medicamentos do estudo.

Os pacientes randomizados em qualquer um dos braços acima e que não responderem ou apresentarem efeitos colaterais serão retirados do estudo e encaminhados para tratamento psiquiátrico regular.

Os indivíduos que recebem antidepressivos de dose fixa ou estabilizadores de humor antes de sua inscrição no estudo continuarão com esses medicamentos durante todo o estudo. Nenhum ajuste de dose de antidepressivos ou estabilizadores de humor será permitido. No final do estudo, os participantes podem optar por continuar seus medicamentos do estudo sob os cuidados de um dos médicos do estudo ou de um dos outros psiquiatras do POSA. Aqueles que desejarem interromper os medicamentos do estudo no final do estudo poderão fazê-lo sob a supervisão de um dos médicos do estudo. A paroxetina será reduzida ao longo de um período de duas semanas para evitar a retirada do ISRS. A risperidona será interrompida abruptamente, uma vez que nenhum sintoma de abstinência foi relatado na literatura.

Avaliações para avaliar o humor e a gravidade dos ataques de pânico serão realizadas semanalmente por um avaliador cego para o estado da medicação.

Todos os participantes do estudo receberão tratamento psiquiátrico, gratuitamente, por pelo menos um mês após o término do estudo. No final desse período, os participantes serão auxiliados a encontrar mais cuidados psiquiátricos. Os participantes receberão $ 10 (pagos em dinheiro) como reembolso das despesas de viagem para cada avaliação que comparecerem. Os sujeitos terão que assinar um recibo de reembolso para receber o dinheiro.

Análise de dados

Os coeficientes de correlação do momento do produto de Pearson (r) serão calculados para cada um dos grupos de variáveis ​​de resultado do tratamento. Isso permitirá determinar o grau de associação entre o tratamento e o resultado. Mais importante ainda, (r) pode ser interpretado com o Binomial Effect Size Display (BESD) (Rosenthal, 1991). O BESD permitirá estimar uma taxa de melhora clinicamente significativa e o número de pessoas que melhorariam como resultado do tratamento.

Análise de potência e análise de precisão

Como dito acima, a medida do tamanho do efeito será o coeficiente de correlação Pearson Product Moment (r). Para este estudo, o tamanho do efeito de r = 0,50 foi escolhido como o menor tamanho de efeito que seria clinicamente significativo, e um tamanho de amostra de 26 foi calculado como necessário para obter um poder de 81% e um intervalo de confiança de 95% (r = 0,13 para r = 0,75) que não incluiria zero (Rosenthal, 1991).