曲妥珠单抗与拉帕替尼作为 Her2+ 患者的新辅助治疗
多中心、随机 II 期比较表柔比星 (E) 和环磷酰胺 (C) 治疗联合多西他赛 (D) 和曲妥珠单抗与 E & C 治疗联合 D 和拉帕替尼治疗原发性可切除或局部晚期 HER2+ 乳腺癌的女性
研究概览
详细说明
这是一项多中心、开放标签、随机的 II 期试验。 将包括患有原发性癌症和人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 过度表达且之前未接受过浸润性乳腺癌治疗的女性。 该研究将分析在 HER2 阳性乳腺癌患者接受 4 个周期的表柔比星和环磷酰胺治疗后，拉帕替尼和多西紫杉醇以及曲妥珠单抗和多西紫杉醇的疗效和耐受性。
102 名患者将根据肿瘤大小和雌激素受体状态（阳性或阴性）进行分层，随机分配接受以下治疗组之一：
- 实验组：表柔比星 90mg/m2 联合环磷酰胺 600mg/m2 静脉注射 (IV)，每 21 天一次，共 4 个周期，然后口服拉帕替尼 1250mg，每天一次，加上多西紫杉醇 100mg/m2 IV，每 21 天一次，共 4 个周期，同时给予粒细胞-根据站点使用的 G-CSF，第 2 天和第 7 天或第 +1 天之间的集落刺激因子 (G-CSF)。
- 对照组：表柔比星 90mg/m2 联合环磷酰胺 600mg/m2 静脉注射，每 21 天一次，共 4 个周期，然后是负荷剂量的曲妥珠单抗 8mg/kg 静脉注射，随后是曲妥珠单抗 6mg/kg 静脉注射，每 3 周一次，加上多西他赛 100mg/m2 静脉注射，每次21 天共 4 个周期，根据现场使用的 G-CSF，在第 2 天和第 7 天或第 +1 天施用 G-CSF。
治疗持续时间：患者的双臂平均治疗时间为 6 个月。
研究人群：患有可手术或局部晚期乳腺癌的 HER2 阳性患者，他们是接受新辅助治疗的候选人，并且没有接受过浸润性乳腺癌的预处理。
研究人群和患者总数：
目的是通过测定治疗前肿瘤样本中的分子标志物，确定选择性治疗的新辅助治疗是否可以提高乳腺癌的完全病理反应 (pCR)。 然后，在最后一次给予多西紫杉醇后 3 至 4 周之间，以及给予拉帕替尼后 24 小时，将进行手术，并在手术样本中确定肿瘤样本治疗前分析的分子标记。
将包括 HER2 阳性（定义为免疫组织化学 3+ 或荧光原位杂交 (FISH) 阳性）患者。 如果免疫组织化学 2+，则需要通过 FISH 确认 HER2 阳性状态。 稍后将在中央实验室重新评估所有结果。
统计考虑：样本量是使用 2 阶段 Simon 方法计算的，并以病理学完全反应 (pCR) 作为主要研究终点。 样本量基于 40% 的 pCR 零假设和 60% 的 pCR 替代假设。 假设 0.05 的 alpha 误差和 80% 的检验功效，将需要招募 92 名可评估的患者并保留在研究中。 第一阶段每组 16 名患者，每组至少 8 例 pCR，第二阶段每组 30 名额外患者，每组 46 名可评估患者。 假设退出率为 10%，将招募 102 名患者。
随机分配到治疗组的目的是选择最活跃的组进行后续开发。 它基于 40% 的 pCR 标准，为了检测双臂 60% 的 pCR 率增加，每组需要包括 46 名患者（Simon 的方法分为两个阶段（最佳设计） ). 它被认为是一个错误 a = 0.05 和一个功率 80% 的统计数据。 因此，在第一阶段，如果我们在每组中发现超过 7 名 pCR 患者，则有必要在每组中包括 16 名患者，我们将继续包括，直到达到每组 46 名患者。 如果我们在每组中发现至少 23 名 pCR 患者，结果将很重要。 假设 10% 的患者不可评估，则要纳入的患者总数为 102 名患者（每个治疗组 51 名患者）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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A Coruña、西班牙、15006
- Complejo Hospitalario Universitario A Coruna
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A Coruña、西班牙、15009
- Centro Oncológico de Galicia
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Barcelona、西班牙、08003
- Hospital del Mar
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Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic i Provincial
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Barcelona、西班牙、08041
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Burgos、西班牙、09005
- Hospital General Yagüe
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Cáceres、西班牙、10003
- Complejo Hospitalario San Pedro de Alcantara
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Córdoba、西班牙、14004
- Complejo Hospitalario Universitario Reina Sofía
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Jaén、西班牙、23007
- Complejo Hospitalario de Jaén
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Madrid、西班牙、28006
- Hospital Universitario de La Princesa
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Málaga、西班牙、29010
- Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria
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Toledo、西班牙、45004
- Hospital Virgen de la Salud
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Valencia、西班牙、46010
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia、西班牙、46009
- Hospital Universitario La Fe
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Zaragoza、西班牙、50009
- Hospital Universitario Miguel Servet
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Asturias
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Oviedo、Asturias、西班牙、33006
- Hospital Central de Asturias
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Barcelona
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Badalona、Barcelona、西班牙、08916
- Hospital Germans Trias i Pujol
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Granollers、Barcelona、西班牙、08400
- Hospital General de Granollers
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Manresa、Barcelona、西班牙、08243
- Xarxa Asistencial de Manresa
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Sabadell、Barcelona、西班牙、08208
- Corporacion Sanitaria Parc Tauli
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Santa Coloma De Gramenet、Barcelona、西班牙、08923
- Hospital del Espíritu Santo
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Terrassa、Barcelona、西班牙、08221
- Hospital Mutua De Terrassa
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Terrassa、Barcelona、西班牙、08221
- Consorci Sanitari de Terrassa
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Guipuzcoa
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Donostia-San Sebastián、Guipuzcoa、西班牙、20012
- Onkologikoa
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Pontevedra
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Vigo、Pontevedra、西班牙、36204
- Hospital Xeral Cíes
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Santa Cruz De Tenerife
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La Laguna、Santa Cruz De Tenerife、西班牙、38320
- Hospital Universitario de Canarias
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 签署书面知情同意书。
- 乳腺癌的组织学文件。
- I期（T1，N0M0），IIA期（T2N0M0）； IIB（T2N1M0、T3N0M0）、IIIA（TXN2M0）和IIIB（T3N1M0、T4NXM0）原发性可切除乳腺癌或局部晚期乳腺癌。
- HER2 阳性乳腺癌，定义为免疫组织化学 (IHQ) 3+ 或阳性 FISH。 当 IHQ 2+ HER2 状态必须通过 FISH 评估时。
- 患者同意在治疗前进行活检
- 患者同意将两份肿瘤样本送往中心实验室进行分子亚组研究。
- 有生育能力的女性随机化前两周妊娠试验呈阴性。
- 有生育能力的妇女在参与研究期间必须采取适当的避孕措施。 不允许口服、注射或植入激素避孕措施。
- 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态为 0 或 1（Karnofsky ≥ 80）
- 年龄 > 18 岁。
- 没有转移性疾病
- 随机化前 12 周的基线心电图 (EKG)。 基线左心室射血分数 (LVEF) 值在机构正常值范围内或 > 基础值的 50%
随机分组前 2 周的正常实验室检查：
血液学值：中性粒细胞计数 ≥ 1.5 x109/l；血小板 ≥ 100 x 109/l；血红蛋白 ≥ 10mg/dl 生化值：血清总胆红素 ≤ 1 x 正常上限 (ULN)；天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) (SGPT) ≤ 2.5 x ULN；碱性磷酸酶 ≤ 5 x ULN。 AST 和/或 ALT 值 > 1.5 x ULN 以及碱性磷酸酶值 > 2.5 x ULN 的患者将不包括在研究中。
肾功能：血清肌酐≤ 175 µmol/l (2 mg/dl)。 如果该值处于临界值，则清除肌酐必须≥ 60 毫升/分钟
- 随机分组前 12 周，必须完成以下评估和程序： 双侧乳房 X 光检查；磁共振成像 (MRI) 乳房和腋窝；胸部 X 光片（后前位和侧位）；腹部超声；胸部 CT 扫描；腹部 CT 扫描。 骨扫描（如果适用）
- 患者必须能够接受治疗和跟进
排除标准：
- 乳房肿瘤切除术、部分乳房切除术、改良根治术的患者不允许纳入研究。
- 不允许对乳腺癌进行过免疫疗法、激素疗法和化学疗法。
- 任何肿瘤均不允许事先使用蒽环类药物和紫杉烷类药物（紫杉醇和多西紫杉醇）进行治疗。
- 先前接受过乳腺癌放疗。
- 双侧浸润性乳腺癌
- 怀孕或哺乳期患者。 随机分组前 14 天妊娠试验（血清或尿液）呈阴性。
- HER 2阴性乳腺癌
- 有生育能力的患者在研究治疗期间必须采取充分的避孕措施。 不允许使用激素避孕措施。
- 任何M1乳腺癌
- 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 第 3 版，任何 ≥ 2 级的运动或感觉神经毒性。
严重的心脏病或医疗条件：充血性心力衰竭、需要特殊治疗的心绞痛、参加研究前 1 年的心肌梗塞；高血压控制不佳或高风险的不受控制的心律失常。
重大神经或精神疾病（精神病、痴呆或发作）的病史无法让患者同意。
不受控制的严重感染 不受控制的糖尿病、活动性消化性溃疡
- 目前的恶性肿瘤或以前的恶性肿瘤，除了乳腺癌。 皮肤异常细胞癌 在过去 10 年内没有黑色素瘤、宫颈原位癌或任何其他癌症。
- 长期使用皮质激素治疗，但纳入研究前 6 个月和低剂量（≤ 20 mg 甲基强的松龙或同等剂量）除外
- 皮质激素使用禁忌症
- 伴随激素替代疗法。 在纳入研究之前应中断先前的治疗。
- 心脏病是什么阻止患者服用多西他赛和曲妥珠单抗：心肌梗塞记录；需要特殊治疗的心绞痛；任何充血性心力衰竭记录；根据 NCI CTCAE 第 3 版，心律失常 3 级或 4 级；任何相关的瓣膜病；显示心脏肥大的胸部 X 光片或显示心室肥大的心电图，除非在过去 3 个月内 LVEF 值≥正常下限。
- 高血压控制不佳（收缩压 > 180 毫米汞柱或舒张压 > 100 毫米汞柱）。 接受治疗的高血压控制患者可纳入研究
- 正在使用改变心脏传导的药物（在数字、β 受体阻滞剂或钙通道抑制剂之后）治疗心律失常、心绞痛或充血性心力衰竭的患者被排除在外。 但是，如果服用这些药物治疗动脉紧张，则可以将患者纳入研究。
- 患者必须中断与激素疗法ej的伴随治疗。 随机分组前使用雷洛昔芬、他莫昔芬和选择性雌激素受体调节剂 (SERM)。
- 不允许同时使用 CYP3A4 酶复合物（酮康唑、伊曲康唑或葡萄汁；利福平、卡马西平或苯妥英）的抑制剂和诱导剂。 此外，药物是酶 CYP2C8 复合物的底物，不允许与拉帕替尼治疗一起使用。
- 在随机化进入研究之前 30 天内与研究药物同时治疗或参与另一项治疗性临床试验。
- 与其他抗癌疗法的伴随治疗
- 对药物曲妥珠单抗、拉帕替尼或其赋形剂的超敏反应。
- 男性
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：实验性的
表柔比星 + 环磷酰胺 -> 多西紫杉醇 + 拉帕替尼
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其他名称：
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有源比较器：控制
表柔比星 + 环磷酰胺 -> 多西紫杉醇 + 曲妥珠单抗
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 Miller&Payne 标准（G5-A 和 G5-D），乳房和腋窝的完全病理学反应 (pCR) 率。
大体时间：长达 16 周
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在最后一次多西紫杉醇给药后 3-4 周内，进行手术以评估病理反应。
根据 Miller&Payne 标准，淋巴结阴性患者的 pCR 为 5-A 级，淋巴结阳性患者为 5-D 级。
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长达 16 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体临床缓解率 (ORR)
大体时间：长达 12 周
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准（Therasse 等人，2000）评估总体临床反应。 定义为完整响应加上部分响应的总和。 在第四个 EC 周期后和手术前使用超声、乳房 X 线照相术或 MRI 对其进行评估。 |
长达 12 周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 研究主任：Study Director、Hospital Clínico Universitario de Valencia
- 研究主任：Study Director、Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria
- 研究主任：Study Director、Hospital del Mar
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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