用 Rotigaptide 增强内皮功能的间隙连接

背景技术内皮细胞在控制血管紧张度中起着关键作用，并且负责促纤维蛋白溶解因子的局部释放。 一氧化氮 (NO)、最初的内皮衍生松弛因子和前列环素 (PGI2) 现已得到很好的表征。 阐明它们在血管生理学和病理生理学中的作用是治疗和预防许多心血管疾病的最新进展的基础。 虽然这些因素非常重要，但有证据表明存在第三种强大的血管扩张剂，称为内皮衍生超极化因子 (EDHF)。

内皮依赖性血管舒张 -

阻断 NO 和 PGI2 后，仍观察到很大程度的内皮依赖性血管舒张，这归因于 EDHF。 尽管进行了将近二十年的研究和辩论，但 EDHF 的确切性质及其作用机制仍不清楚。 一致地，EDHF 作为血管扩张剂的作用在负责控制全身血压和局部器官灌注的较小阻力动脉中最为突出。 除了参与生理过程外，EDHF 活性的改变可能导致由内皮功能障碍引起或导致的无数病症的血管效应。 然而，缺乏对 EDHF 的了解已经排除了它作为特定治疗目标的直接操作。

内源性纤维蛋白溶解 -

除了其在控制血管张力方面的功能外，有证据表明 EDHF 可能与促纤维蛋白溶解因子、组织型纤溶酶原激活物 (t-PA) 的内皮释放有关。

血栓形成和溶解是脉管系统中的一个连续过程，受促凝血因子和促纤溶因子之间的动态相互作用调节。 内源性纤维蛋白溶解由内皮细胞中 t-PA 的急性局部释放与其随后被血浆纤溶酶原激活物抑制剂 1 型 (PAI-1) 抑制之间的相对平衡决定。 在纤溶系统失衡的情况下，动脉粥样硬化斑块表面的亚临床微血栓可能会扩散并最终导致动脉闭塞和组织梗塞。

介导 t-PA 释放的机制尚不完全清楚。 缓激肽是一种内源性内皮依赖性血管扩张剂，可引起 t-PA 的内皮释放。 然而，Brown 等人已经证明，抑制前列环素和一氧化氮的合成不会减少人前臂中缓激肽介导的内皮 t-PA 释放。 因此，他们认为 EDHF 负责 t-PA 的内皮释放，但迄今为止，这一假设尚未得到充分解决。

缝隙连接 -

缝隙连接存在于细胞与细胞接触的位置，它们形成一个水孔，小的亲水分子和离子电荷可以通过该孔。 每个间隙连接包含两个半通道，或由六个连接蛋白 (Cx) 亚基组成的连接子。 虽然每个连接子可能由连接蛋白亚型的混合组成，但 Cx37、Cx40 和 Cx43 尤其与哺乳动物内皮细胞和血管平滑肌相关。

间隙连接在 EDHF 现象中的关键作用的案例得到了加强。 间隙连接斑块在小阻力动脉中最为丰富，它们的分布与 EDHF 介导的反应的大小成正比。 已推断这些地形数据以证明间隙连接和 EDHF 之间的直接联系。 此外，小鼠基因敲除模型为间隙连接和特定连接蛋白在控制血管张力中的作用提供了直接证据。

通过间隙连接增强通讯 -

Rotigaptide (ZP-123) 是一种新型六肽 (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2)，最初是作为抗心律失常药物开发的，现在已安全地用于健康人群人类每天最多连续输注 20 毫克（0.30 毫摩尔），目前正处于 II 期临床试验阶段。 它已被证明可以通过改变 Cx43 的磷酸化状态来增加间隙连接电导来促进心室肌细胞之间的电耦合，并且它增加了缺血心肌中间隙连接的数量它通过表达 Cx43 的 HeLa 细胞增强了间隙连接介导的染料转移但不是通过 Cx26 或 Cx32，而是通过其他主要血管连接蛋白 Cx37 和 Cx40 对电传导和染料转移的影响尚未得到评估。 然而，我们最近表明，Cx43 是介导人皮下阻力血管的 EDHF 血管扩张所必需的。

我们最近证明，rotigaptide 不会增强健康志愿者的内皮依赖性或独立性前臂动脉血管扩张。 然而，在某些情况下可能有加强缝隙连接的作用。 在心肌梗死动物模型中，接受罗替加肽治疗的动物模型的梗死面积明显减少。 内皮功能障碍是糖尿病病理生理学的核心，并且是与该病症相关的血管并发症的原因。 在糖尿病动物模型中，已证明连接蛋白表达降低，对 EDHF 的反应减弱，这表明内皮功能障碍与间隙连接之间存在联系。

内皮功能障碍可以在体内通过短暂的局部缺血来模拟，导致对内皮依赖性血管扩张剂的反应降低。 在前臂动脉循环中，我们将检验以下假设：rotigaptide 诱导的通过间隙连接的通讯增强减弱了缺血性内皮功能障碍。