Gap Junction-potentiëring van de endotheliale functie met Rotigaptide

ACHTERGROND Het endotheel speelt een cruciale rol bij de controle van de vasculaire tonus en is verantwoordelijk voor de lokale afgifte van profibrinolytische factoren. Stikstofmonoxide (NO), de oorspronkelijke van endotheel afgeleide ontspannende factor, en prostacycline (PGI2) zijn nu goed gekarakteriseerd. De opheldering van hun rol in de vasculaire fysiologie en pathofysiologie is van fundamenteel belang geweest voor de recente vooruitgang in de behandeling en preventie van vele hart- en vaatziekten. Hoewel deze factoren van groot belang zijn, wijzen er aanwijzingen op het bestaan ​​van een derde krachtige vasodilatator genaamd endotheel-afgeleide hyperpolariserende factor (EDHF).

Endotheel-afhankelijke vasodilatatie -

Na blokkade van zowel NO als PGI2 wordt nog steeds een substantiële mate van endotheelafhankelijke vasodilatatie waargenomen, die wordt toegeschreven aan EDHF. Ondanks bijna twee decennia van onderzoek en debat, blijven de exacte aard van EDHF en zijn werkingsmechanisme onduidelijk. Consistent is de rol van EDHF als vasodilatator het meest prominent in de kleinere weerstandsslagaders die verantwoordelijk zijn voor de controle van de systemische bloeddruk en lokale orgaanperfusie. Naast de betrokkenheid bij fysiologische processen, kunnen veranderingen in de EDHF-activiteit bijdragen aan de vasculaire effecten van talloze aandoeningen die worden veroorzaakt door of resulteren in endotheliale disfunctie. Het gebrek aan begrip van EDHF heeft echter de directe manipulatie ervan als een specifiek therapeutisch doelwit uitgesloten.

Endogene fibrinolyse -

Naast zijn functie bij het beheersen van de vasculaire tonus, zijn er aanwijzingen dat EDHF mogelijk verantwoordelijk is voor de endotheliale afgifte van de profibrinolytische factor, weefseltype plasminogeenactivator (t-PA).

Trombusvorming en -oplossing is een continu proces in het vaatstelsel en wordt gereguleerd door dynamische interacties tussen procoagulante en profibrinolytische factoren. Endogene fibrinolyse wordt bepaald door het relatieve evenwicht tussen de acute lokale afgifte van t-PA uit het endotheel en de daaropvolgende remming door plasmaplasminogeenactivatorremmer type 1 (PAI-1). Bij een onevenwichtigheid in het fibrinolytische systeem kunnen subklinische microtrombi op het oppervlak van atherosclerotische plaques zich voortplanten en uiteindelijk leiden tot arteriële occlusie en weefselinfarct.

De mechanismen waarmee t-PA-afgifte wordt gemedieerd, worden niet volledig begrepen. Bradykinine, een endogene endotheelafhankelijke vasodilatator, veroorzaakt de endotheliale afgifte van t-PA. Brown et al hebben echter aangetoond dat remming van de prostacycline- en stikstofmonoxidesynthese de door bradykinine gemedieerde endotheliale t-PA-afgifte in de menselijke onderarm niet vermindert. Daarom suggereren ze dat EDHF verantwoordelijk is voor de endotheliale afgifte van t-PA, maar tot op heden is deze hypothese niet adequaat aangepakt.

Gap-knooppunten -

Gap junctions worden gevonden op punten van cel-celcontact waar ze een waterige porie vormen waardoor kleine hydrofiele moleculen en ionische lading kunnen passeren. Elke gap junction bestaat uit twee hemikanalen of connexons die zijn samengesteld uit zes connexine (Cx) subeenheden. Hoewel elke connexon kan zijn samengesteld uit een mix van connexine-subtypen, worden Cx37, Cx40 en Cx43 in het bijzonder geassocieerd met endotheel van zoogdieren en vasculaire gladde spieren.

De argumenten voor een cruciale rol van gap junctions in het EDHF-fenomeen zijn sterker geworden. Gap junction-plaques komen het meest voor in kleine weerstandsslagaders en hun verdeling is evenredig met de omvang van de door EDHF gemedieerde respons. Deze topografische gegevens zijn geëxtrapoleerd om te pleiten voor een direct verband tussen gap junctions en EDHF. Bovendien leveren knock-outmodellen van muizen direct bewijs voor een rol van gap junctions en specifieke connexines bij de controle van vasculaire tonus.

Potentiëring van communicatie via Gap Junctions -

Rotigaptide (ZP-123) is een nieuw hexapeptide (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2), oorspronkelijk ontwikkeld als een antiaritmisch middel. Het is nu veilig toegediend aan gezonde mensen als een zesdaagse continue infusie van maximaal 20 mg (0,30 mmol) per dag en bevindt zich nu in klinische fase II-onderzoeken. Er is aangetoond dat het de elektrische koppeling tussen ventriculaire myocyten bevordert door de geleidbaarheid van de gap junction te verhogen, mogelijk via veranderingen in de fosforylatiestatus van Cx43, en het verhoogt het aantal gap junctions in het ischemische myocardium. Het versterkt door gap junction gemedieerde kleurstofoverdracht via Cx43 tot expressie brengende HeLa-cellen maar niet via Cx26 of Cx32, maar de effecten ervan op elektrische geleiding en kleurstofoverdracht via Cx37 en Cx40, de andere belangrijke vasculaire connexines, moeten nog worden beoordeeld. We hebben echter onlangs aangetoond dat Cx43 nodig is voor de bemiddeling van EDHF-vasodilatatie van menselijke onderhuidse weerstandsvaten.

We hebben onlangs aangetoond dat rotigaptide de endotheelafhankelijke of onafhankelijke arteriële vasodilatatie van de onderarm bij gezonde vrijwilligers niet bevordert. Onder bepaalde omstandigheden kan er echter een rol zijn weggelegd voor het versterken van gap junctions. In diermodellen van myocardinfarct hadden degenen die met rotigaptide werden behandeld een significant kleinere infarctomvang. Endotheeldisfunctie staat centraal in de pathofysiologie van diabetes en is verantwoordelijk voor de vasculaire complicaties die met deze aandoening gepaard gaan. In diermodellen van diabetes is verminderde expressie van connexines aangetoond met een afgestompte respons op EDHF, wat een verband suggereert tussen endotheliale disfunctie en gap junctions.

Endotheliale disfunctie kan in vivo worden nagebootst met korte periodes van ischemie, wat resulteert in een verminderde respons op endotheelafhankelijke vasodilatatoren. In de arteriële circulatie van de onderarm zullen we de hypothese testen dat rotigaptide-geïnduceerde verbetering van communicatie via gap junctions ischemische endotheliale disfunctie verzwakt.