Gap-Junction-Potenzierung der Endothelfunktion mit Rotigaptid

HINTERGRUND Das Endothel spielt eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des Gefäßtonus und ist für die lokale Freisetzung von profibrinolytischen Faktoren verantwortlich. Stickstoffmonoxid (NO), der ursprünglich vom Endothel abgeleitete Entspannungsfaktor, und Prostacyclin (PGI2) wurden nun gut charakterisiert. Die Aufklärung ihrer Rolle in der Gefäßphysiologie und Pathophysiologie war grundlegend für die jüngsten Fortschritte bei der Behandlung und Prävention vieler kardiovaskulärer Erkrankungen. Obwohl diese Faktoren von großer Bedeutung sind, deuten Hinweise auf die Existenz eines dritten starken Vasodilators hin, der vom Endothel abgeleitete hyperpolarisierende Faktor (EDHF) genannt wird.

Endothelabhängige Vasodilatation -

Nach der Blockade sowohl von NO als auch von PGI2 wird immer noch ein beträchtlicher Grad an Endothel-abhängiger Vasodilatation beobachtet und EDHF zugeschrieben. Trotz fast zwei Jahrzehnten Forschung und Diskussion bleiben die genaue Natur von EDHF und sein Wirkungsmechanismus unklar. Konsequenterweise ist die Rolle von EDHF als Vasodilatator am deutlichsten in den kleineren Widerstandsarterien, die für die Kontrolle des systemischen Blutdrucks und der lokalen Organperfusion verantwortlich sind. Neben seiner Beteiligung an physiologischen Prozessen können Veränderungen der EDHF-Aktivität zu den vaskulären Wirkungen einer Vielzahl von Zuständen beitragen, die entweder durch eine endotheliale Dysfunktion verursacht werden oder daraus resultieren. Das mangelnde Verständnis von EDHF hat jedoch seine direkte Manipulation als spezifisches therapeutisches Ziel ausgeschlossen.

Endogene Fibrinolyse -

Zusätzlich zu seiner Funktion bei der Kontrolle des Gefäßtonus gibt es Hinweise darauf, dass EDHF für die endotheliale Freisetzung des pro-fibrinolytischen Faktors, des gewebeartigen Plasminogenaktivators (t-PA), verantwortlich sein könnte.

Die Thrombusbildung und -auflösung ist ein kontinuierlicher Prozess im Gefäßsystem und wird durch dynamische Wechselwirkungen zwischen prokoagulierenden und profibrinolytischen Faktoren reguliert. Die endogene Fibrinolyse wird durch das relative Gleichgewicht zwischen der akuten lokalen Freisetzung von t-PA aus dem Endothel und seiner anschließenden Hemmung durch Plasma-Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1) bestimmt. Bei Vorliegen eines Ungleichgewichts im fibrinolytischen System können sich subklinische Mikrothromben auf der Oberfläche atherosklerotischer Plaques ausbreiten und schließlich zu arteriellem Verschluss und Gewebeinfarkt führen.

Die Mechanismen, über die die t-PA-Freisetzung vermittelt wird, sind unvollständig verstanden. Bradykinin, ein endothelial abhängiger Vasodilatator, bewirkt die endotheliale Freisetzung von t-PA. Allerdings haben Brown et al. gezeigt, dass die Hemmung der Prostacyclin- und Stickoxidsynthese die Bradykinin-vermittelte endotheliale t-PA-Freisetzung im menschlichen Unterarm nicht verringert. Daher schlagen sie vor, dass EDHF für die endotheliale Freisetzung von t-PA verantwortlich ist, aber bis heute wurde diese Hypothese nicht angemessen angegangen.

Gap Junctions -

Gap Junctions werden an Kontaktpunkten von Zelle zu Zelle gefunden, wo sie eine wässrige Pore bilden, durch die kleine hydrophile Moleküle und ionische Ladungen hindurchtreten können. Jede Gap Junction umfasst zwei Halbkanäle oder Connexons, die aus sechs Connexin (Cx)-Untereinheiten bestehen. Obwohl jedes Connexon aus einer Mischung von Connexin-Subtypen bestehen kann, sind Cx37, Cx40 und Cx43 besonders mit Säuger-Endothel und glatter Gefäßmuskulatur assoziiert.

Die Argumente für eine zentrale Rolle von Gap Junctions im EDHF-Phänomen haben sich verstärkt. Gap Junction Plaques kommen am häufigsten in kleinen Widerstandsarterien vor und ihre Verteilung ist proportional zur Größe der EDHF-vermittelten Reaktion. Diese topografischen Daten wurden extrapoliert, um für eine direkte Verbindung zwischen Gap Junctions und EDHF zu argumentieren. Darüber hinaus liefern murine Knockout-Modelle direkte Beweise für eine Rolle von Gap Junctions und spezifischen Connexinen bei der Kontrolle des Gefäßtonus.

Potenzierung der Kommunikation über Gap Junctions -

Rotigaptid (ZP-123) ist ein neuartiges Hexapeptid (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2), das ursprünglich als Antiarrhythmikum entwickelt wurde und nun gesunden Menschen sicher verabreicht wurde Menschen als sechstägige kontinuierliche Infusion von bis zu 20 mg (0,30 mmol) pro Tag verabreicht und befindet sich derzeit in klinischen Studien der Phase II. Es hat sich gezeigt, dass es die elektrische Kopplung zwischen ventrikulären Myozyten fördert, indem es die Gap Junction-Leitfähigkeit erhöht, möglicherweise über Veränderungen im Phosphorylierungsstatus von Cx43, und es erhöht die Anzahl der Gap Junctions im ischämischen Myokard aber nicht über Cx26 oder Cx32, aber seine Auswirkungen auf die elektrische Leitung und den Farbstofftransfer über Cx37 und Cx40, die anderen wichtigen vaskulären Connexine, müssen noch bewertet werden. Wir haben jedoch kürzlich gezeigt, dass Cx43 für die Vermittlung der EDHF-Vasodilatation menschlicher subkutaner Widerstandsgefäße erforderlich ist.

Wir haben kürzlich gezeigt, dass Rotigaptid die endothelabhängige oder unabhängige arterielle Vasodilatation im Unterarm bei gesunden Probanden nicht verstärkt. Unter bestimmten Umständen kann jedoch die Potenzierung von Gap Junctions eine Rolle spielen. In Tiermodellen für Myokardinfarkt hatten die mit Rotigaptid behandelten Patienten eine signifikant reduzierte Infarktgröße. Die endotheliale Dysfunktion ist zentral für die Pathophysiologie von Diabetes und ist verantwortlich für die vaskulären Komplikationen, die mit diesem Zustand verbunden sind. In Tiermodellen für Diabetes wurde eine reduzierte Expression von Connexinen mit abgestumpfter Reaktion auf EDHF gezeigt, was auf eine Verbindung zwischen endothelialer Dysfunktion und Gap Junctions hindeutet.

Eine endotheliale Dysfunktion kann in vivo mit kurzen Perioden von Ischämie nachgeahmt werden, was zu einer verringerten Reaktion auf Endothel-abhängige Vasodilatatoren führt. In der arteriellen Zirkulation des Unterarms werden wir die Hypothese testen, dass die Rotigaptid-induzierte Verstärkung der Kommunikation über Gap Junctions die ischämische endotheliale Dysfunktion abschwächt.