Potenciação da Junção Gap da Função Endotelial com Rotigaptide

ANTECEDENTES O endotélio desempenha um papel fundamental no controle do tônus ​​vascular e é responsável pela liberação local de fatores profibrinolíticos. O óxido nítrico (NO), o fator relaxante original derivado do endotélio, e a prostaciclina (PGI2) já foram bem caracterizados. A elucidação de seus papéis na fisiologia e fisiopatologia vascular tem sido fundamental para os recentes avanços no tratamento e prevenção de muitas doenças cardiovasculares. Embora esses fatores sejam de grande importância, as evidências apontam para a existência de um terceiro vasodilatador poderoso chamado fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF).

Vasodilatação dependente do endotélio -

Após o bloqueio de NO e PGI2, um grau substancial de vasodilatação dependente do endotélio ainda é observado e é atribuído à EDHF. Apesar de quase duas décadas de pesquisa e debate, a natureza exata do EDHF e seu mecanismo de ação permanecem obscuros. Consistentemente, o papel do EDHF como vasodilatador é mais proeminente nas artérias de resistência menores, responsáveis ​​pelo controle da pressão arterial sistêmica e da perfusão local dos órgãos. Além de seu envolvimento em processos fisiológicos, alterações na atividade do EDHF podem contribuir para os efeitos vasculares de uma miríade de condições causadas ou resultantes de disfunção endotelial. No entanto, a falta de compreensão do EDHF impediu sua manipulação direta como um alvo terapêutico específico.

Fibrinólise endógena -

Além de sua função no controle do tônus ​​vascular, há evidências que sugerem que o EDHF pode ser responsável pela liberação endotelial do fator pró-fibrinolítico, ativador do plasminogênio tecidual (t-PA).

A formação e dissolução do trombo é um processo contínuo na vasculatura e é regulado por interações dinâmicas entre fatores pró-coagulantes e pró-fibrinolíticos. A fibrinólise endógena é determinada pelo equilíbrio relativo entre a liberação local aguda de t-PA do endotélio e sua subsequente inibição pelo inibidor do ativador do plasminogênio plasmático tipo 1 (PAI-1). Na presença de um desequilíbrio no sistema fibrinolítico, microtrombos subclínicos na superfície das placas ateroscleróticas podem se propagar e, finalmente, levar à oclusão arterial e infarto tecidual.

Os mecanismos pelos quais a liberação de t-PA é mediada não são totalmente compreendidos. A bradicinina, um vasodilatador endógeno dependente do endotélio, causa a liberação endotelial de t-PA. Entretanto, Brown et al demonstraram que a inibição da síntese de prostaciclina e óxido nítrico não diminui a liberação de t-PA endotelial mediada por bradicinina no antebraço humano. Portanto, eles sugerem que o EDHF é responsável pela liberação endotelial de t-PA, mas, até o momento, essa hipótese não foi adequadamente abordada.

Junções Gap -

As junções comunicantes são encontradas em pontos de contato célula-célula onde formam um poro aquoso através do qual pequenas moléculas hidrofílicas e cargas iônicas podem passar. Cada junção comunicante compreende dois hemicanais, ou conexões que são compostas por seis subunidades de conexina (Cx). Embora cada conexão possa ser composta por uma mistura de subtipos de conexinas, Cx37, Cx40 e Cx43 estão particularmente associados ao endotélio de mamíferos e ao músculo liso vascular.

O argumento para um papel central das junções comunicantes no fenômeno EDHF foi fortalecido. As placas de junções comunicantes são mais abundantes em pequenas artérias de resistência e sua distribuição é proporcional à magnitude da resposta mediada pelo EDHF. Esses dados topográficos foram extrapolados para defender uma ligação direta entre junções comunicantes e EDHF. Além disso, os modelos murinos knockout fornecem evidência direta para um papel de junções comunicantes e conexinas específicas no controle do tônus ​​vascular.

Potenciação da Comunicação via Gap Junctions -

Rotigaptide (ZP-123) é um novo hexapeptídeo (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2), originalmente desenvolvido como um agente antiarrítmico, agora administrado com segurança em pacientes saudáveis humanos como uma infusão contínua de seis dias de até 20 mg (0,30 mmol) por dia e agora está em ensaios clínicos de Fase II. Demonstrou-se que promove o acoplamento elétrico entre miócitos ventriculares aumentando a condutância da junção comunicante potencialmente através de alterações no estado de fosforilação de Cx43 e aumenta o número de junções comunicantes no miocárdio isquêmico Potencializa a transferência de corante mediada por junções comunicantes via células HeLa que expressam Cx43 mas não via Cx26 ou Cx32, mas seus efeitos na condução elétrica e na transferência de corante via Cx37 e Cx40, as outras principais conexinas vasculares, ainda precisam ser avaliados. No entanto, mostramos recentemente que o Cx43 é necessário para a mediação da vasodilatação EDHF de vasos de resistência subcutâneos humanos.

Demonstrámos recentemente que o rotigaptide não aumenta a vasodilatação arterial do antebraço independente ou dependente do endotélio em voluntários saudáveis. No entanto, pode haver um papel para potencializar as junções comunicantes em algumas circunstâncias. Em modelos animais de enfarte do miocárdio, os tratados com rotigaptide tiveram tamanhos de enfarte significativamente reduzidos. A disfunção endotelial é central para a fisiopatologia do diabetes e é responsável pelas complicações vasculares associadas a esta condição. Em modelos animais de diabetes, a expressão reduzida de conexinas foi demonstrada com resposta atenuada ao EDHF, sugerindo uma ligação entre a disfunção endotelial e as junções comunicantes.

A disfunção endotelial pode ser simulada in vivo com breves períodos de isquemia, resultando em uma resposta reduzida aos vasodilatadores dependentes do endotélio. Na circulação arterial do antebraço, testaremos a hipótese de que o aumento da comunicação induzida por rotigaptide via junções comunicantes atenua a disfunção endotelial isquêmica.