Gap Junction Endoteelitoiminnan tehostaminen rotigaptidella

Tausta Endoteelilla on keskeinen rooli verisuonten sävyn säätelyssä ja se on vastuussa profibrinolyyttisten tekijöiden paikallisesta vapautumisesta. Typpioksidi (NO), alkuperäinen endoteelistä johdettu rentouttava tekijä, ja prostasykliini (PGI2) on nyt hyvin karakterisoitu. Niiden roolien selvittäminen verisuonifysiologiassa ja patofysiologiassa on ollut olennaista viimeaikaisille edistyksille monien sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa ja ehkäisyssä. Vaikka nämä tekijät ovat erittäin tärkeitä, todisteet viittaavat kolmannen tehokkaan verisuonia laajentavan aineen, nimeltä endoteeliperäinen hyperpolarisoiva tekijä (EDHF), olemassaolo.

Endoteelista riippuvainen vasodilataatio -

Sekä NO:n että PGI2:n salpauksen jälkeen havaitaan edelleen huomattava määrä endoteelistä riippuvaa vasodilataatiota, ja sen katsotaan johtuvan EDHF:stä. Huolimatta lähes kahden vuosikymmenen tutkimuksesta ja keskustelusta, EDHF:n tarkka luonne ja sen vaikutusmekanismi ovat edelleen epäselviä. Johdonmukaisesti EDHF:n rooli vasodilataattorina on näkyvin pienissä vastusvaltimoissa, jotka ovat vastuussa systeemisen verenpaineen ja paikallisen elinten perfuusion hallinnasta. Sen lisäksi, että se osallistuu fysiologisiin prosesseihin, muutokset EDHF-aktiivisuudessa voivat myötävaikuttaa lukuisten tilojen verisuonivaikutuksiin, jotka johtuvat joko endoteelin toimintahäiriöstä tai johtavat siihen. EDHF:n ymmärtämisen puute on kuitenkin estänyt sen suoran manipuloinnin erityisenä terapeuttisena kohteena.

Endogeeninen fibrinolyysi -

Sen lisäksi, että se toimii verisuonten sävyn säätelynä, on näyttöä siitä, että EDHF saattaa olla vastuussa pro-fibrinolyyttisen tekijän, kudostyyppisen plasminogeeniaktivaattorin (t-PA) endoteelin vapautumisesta.

Veritulpan muodostuminen ja liukeneminen on jatkuva prosessi verisuoniston ja sitä säätelevät dynaamiset vuorovaikutukset prokoagulanttien ja pro-fibrinolyyttisten tekijöiden välillä. Endogeeninen fibrinolyysi määräytyy suhteellisella tasapainolla t-PA:n akuutin paikallisen vapautumisen endoteelistä ja sen myöhemmän eston välillä plasman plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorilla tyyppi 1 (PAI-1). Jos fibrinolyyttisessä järjestelmässä on epätasapainoa, ateroskleroottisten plakkien pinnalla olevat subkliiniset mikrotrombit voivat levitä ja johtaa lopulta valtimon tukkeutumiseen ja kudosinfarktiin.

Mekanismeja, joiden kautta t-PA:n vapautuminen välitetään, ei ymmärretä täysin. Bradykiniini, endogeeninen endoteeliriippuvainen vasodilataattori, aiheuttaa t-PA:n vapautumisen endoteelistä. Brown et ai ovat kuitenkin osoittaneet, että prostasykliinin ja typpioksidin synteesin estäminen ei vähennä bradykiniinin välittämää endoteelin t-PA:n vapautumista ihmisen kyynärvarressa. Siksi he ehdottavat, että EDHF on vastuussa t-PA:n endoteelin vapautumisesta, mutta tähän mennessä tätä hypoteesia ei ole käsitelty riittävästi.

Gap Junctions -

Rakoliitokset löytyvät solujen ja solujen kosketuspisteistä, joissa ne muodostavat vesihuokosen, jonka läpi pienet hydrofiiliset molekyylit ja ionivaraus voivat kulkea. Jokainen aukkoliitos käsittää kaksi hemikanavaa tai konnekonia, jotka koostuvat kuudesta connexin (Cx) -alayksiköstä. Vaikka kukin konnekoni voi koostua yhdistelmästä konneksiinialatyyppejä, Cx37, Cx40 ja Cx43 liittyvät erityisesti nisäkkään endoteeliin ja verisuonten sileään lihakseen.

Ajatus aukon liitoskohtien keskeisestä roolista EDHF-ilmiössä on vahvistunut. Rakoliitosplakit ovat yleisimpiä pienissä vastusvaltimoissa ja niiden jakautuminen on verrannollinen EDHF-välitteisen vasteen suuruuteen. Nämä topografiset tiedot on ekstrapoloitu osoittamaan suoraa yhteyttä rakoliitoskohtien ja EDHF:n välillä. Lisäksi hiiren knockout-mallit tarjoavat suoria todisteita aukon liitoskohtien ja spesifisten yhteyksien roolista verisuonten sävyn säätelyssä.

Viestinnän tehostaminen väliliitosten kautta -

Rotigaptidi (ZP-123) on uusi heksapeptidi (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2), joka kehitettiin alun perin rytmihäiriölääkkeeksi, ja sitä on nyt annettu turvallisesti terveille. ihmisillä kuuden päivän jatkuvana infuusiona enintään 20 mg (0,30 mmol) päivässä, ja se on nyt vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa. Sen on osoitettu edistävän kammion myosyyttien välistä sähköistä kytkentää lisäämällä aukkoliitoksen johtokykyä mahdollisesti Cx43:n fosforylaatiotilan muutosten kautta ja se lisää aukkoliitosten määrää iskeemisessä sydänlihaksessa. Se tehostaa aukkoliitosvälitteistä värinsiirtoa Cx43:a ilmentävien HeLax43-solujen kautta. mutta ei Cx26:n tai Cx32:n kautta, mutta sen vaikutuksia sähkönjohtamiseen ja värin siirtoon Cx37:n ja Cx40:n, muiden tärkeimpien verisuoniliitosten, kautta ei ole vielä arvioitu. Olemme kuitenkin äskettäin osoittaneet, että Cx43:a tarvitaan ihmisen ihonalaisten resistenssisuonien EDHF-vasodilataatioiden välittämiseen.

Olemme äskettäin osoittaneet, että rotigaptidi ei lisää endoteelistä riippuvaa tai riippumatonta kyynärvarren valtimoiden laajenemista terveillä vapaaehtoisilla. Joissakin olosuhteissa voi kuitenkin olla merkitystä rakoliitosten voimistamisessa. Sydäninfarktin eläinmalleissa rotigaptidilla hoidetuilla infarktien koko oli pienentynyt merkittävästi. Endoteelin toimintahäiriö on keskeinen diabeteksen patofysiologiassa ja on vastuussa tähän tilaan liittyvistä verisuonikomplikaatioista. Diabeteksen eläinmalleissa on osoitettu konneksiinien vähentyneen ilmentymisen ja EDHF-vasteen heikkenemisen, mikä viittaa yhteyteen endoteelin toimintahäiriön ja aukkoliitosten välillä.

Endoteelin toimintahäiriötä voidaan jäljitellä in vivo lyhyillä iskemiajaksoilla, mikä johtaa vähentyneeseen vasteeseen endoteelistä riippuvaisille verisuonia laajentaville aineille. Kyynärvarren valtimoverenkierrossa testaamme hypoteesia, että rotigaptidin aiheuttama kommunikoinnin tehostaminen aukkoliitosten kautta heikentää iskeemistä endoteelin toimintahäiriötä.