Az endothel funkció rés-csomópontjának fokozása rotigaptiddal

HÁTTÉR Az endotélium kulcsszerepet játszik az értónus szabályozásában, és felelős a profibrinolitikus faktorok helyi felszabadulásáért. A nitrogén-monoxid (NO), az eredeti endotéliumból származó relaxáló faktor és a prosztaciklin (PGI2) mára jól jellemezhető. A vaszkuláris fiziológiában és patofiziológiában betöltött szerepük tisztázása alapvető fontosságú volt számos szív- és érrendszeri betegség kezelésében és megelőzésében elért legújabb eredményekhez. Noha ezek a tényezők nagy jelentőséggel bírnak, a bizonyítékok egy harmadik erős értágító, az endothelium-eredetű hiperpolarizáló faktor (EDHF) létezésére utalnak.

Endothel-függő értágulat -

Mind a NO, mind a PGI2 blokkolása után jelentős mértékű endotéliumfüggő értágulat figyelhető meg, és az EDHF-nek tulajdonítható. A közel két évtizedes kutatás és vita ellenére az EDHF pontos természete és hatásmechanizmusa továbbra is tisztázatlan. Következetesen az EDHF értágító szerepe a legkiemelkedőbb a kisebb ellenállású artériákban, amelyek felelősek a szisztémás vérnyomás és a helyi szervi perfúzió szabályozásáért. A fiziológiai folyamatokban való részvétele mellett az EDHF aktivitásának megváltozása is hozzájárulhat számos olyan állapot érrendszeri hatásaihoz, amelyeket akár az endothel diszfunkció okoz, akár azt eredményezik. Az EDHF megértésének hiánya azonban kizárta annak közvetlen manipulálását, mint specifikus terápiás célpontot.

Endogén fibrinolízis -

A vaszkuláris tónus szabályozásában betöltött funkciója mellett bizonyíték van arra, hogy az EDHF felelős lehet a pro-fibrinolitikus faktor, a szöveti típusú plazminogén aktivátor (t-PA) endoteliális felszabadulásáért.

A trombusképződés és feloldódás folyamatos folyamat az érrendszerben, és a pro-koaguláns és a pro-fibrinolitikus faktorok közötti dinamikus kölcsönhatások szabályozzák. Az endogén fibrinolízist a t-PA akut lokális endotéliumból történő felszabadulása és a plazma plazminogén aktivátor 1-es típusú gátló (PAI-1) ezt követő gátlása közötti relatív egyensúly határozza meg. A fibrinolitikus rendszer egyensúlyának felborulása esetén az ateroszklerotikus plakkok felszínén lévő szubklinikai mikrotrombusok továbbterjedhetnek, és végső soron artériás elzáródáshoz és szöveti infarktushoz vezethetnek.

A t-PA felszabadulást közvetítő mechanizmusok nem teljesen ismertek. A bradikinin, egy endogén endothel-függő értágító, a t-PA endoteliális felszabadulását okozza. Brown és munkatársai azonban bebizonyították, hogy a prosztaciklin és a nitrogén-monoxid szintézis gátlása nem csökkenti a bradikinin által közvetített endoteliális t-PA felszabadulását az emberi alkarban. Ezért azt sugallják, hogy az EDHF felelős a t-PA endoteliális felszabadulásáért, de a mai napig ezt a hipotézist nem sikerült megfelelően kezelni.

Gap Junctions -

A réskapcsolatok a sejt-sejt érintkezési pontokon találhatók, ahol vizes pórust képeznek, amelyen keresztül kis hidrofil molekulák és iontöltések haladhatnak át. Mindegyik gap junction két félcsatornát vagy konnexont tartalmaz, amelyek hat konnexin (Cx) alegységből állnak. Bár mindegyik konnexon konnexin altípusok keverékéből állhat, a Cx37, Cx40 és Cx43 különösen az emlős endotéliumával és az érrendszeri simaizommal kapcsolatos.

Az EDHF jelenségben a rés-csomópontok kulcsfontosságú szerepe iránti érvelés megerősödött. A gap junction plakkok a kis ellenállású artériákban fordulnak elő leginkább, és eloszlásuk arányos az EDHF által közvetített válasz nagyságával. Ezeket a topográfiai adatokat extrapolálták, hogy a rés csomópontok és az EDHF közötti közvetlen kapcsolat mellett érveljenek. Ezen túlmenően, a rágcsáló knockout modellek közvetlen bizonyítékot szolgáltatnak a gap junctions és a specifikus konnexinek szerepére az értónus szabályozásában.

A kommunikáció fokozása réscsomókon keresztül -

A rotigaptid (ZP-123) egy új hexapeptid (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2), amelyet eredetileg antiaritmiás szerként fejlesztettek ki, és ma már biztonságosan beadták egészségeseknek. emberben hatnapos folyamatos infúzióban, legfeljebb napi 20 mg (0,30 mmol) adagban, és jelenleg a II. fázisú klinikai vizsgálatokban van. Kimutatták, hogy elősegíti a kamrai szívizomsejtek közötti elektromos kapcsolást azáltal, hogy potenciálisan a Cx43 foszforilációs állapotának megváltozása révén növeli a gap junction konduktanciát, és növeli a gap junctionok számát az ischaemiás szívizomban. Potencírozza a gap junction által közvetített festéktranszfert a HeLax43 sejteken keresztül. de nem a Cx26-on vagy Cx32-n keresztül, de a Cx37-en és Cx40-en, a többi fő vaszkuláris kapcsolaton keresztül az elektromos vezetésre és a festékátvitelre gyakorolt ​​hatásait még fel kell mérni. Nemrég azonban kimutattuk, hogy a Cx43 szükséges a humán szubkután rezisztencia erek EDHF értágulatának közvetítéséhez.

Nemrég kimutattuk, hogy a rotigaptid nem fokozza az endotélium-függő vagy független alkari artériás értágulatot egészséges önkéntesekben. Bizonyos körülmények között azonban szerepe lehet a rés-csomók potencírozásának. A myocardialis infarctus állatmodelljeiben a rotigaptiddal kezelteknél jelentősen csökkent az infarktus mérete. Az endothel diszfunkció központi szerepet játszik a cukorbetegség patofiziológiájában, és felelős az ehhez az állapothoz kapcsolódó érrendszeri szövődményekért. A cukorbetegség állatmodelljeiben a connexinek csökkent expresszióját mutatták ki az EDHF-re adott tompa válasz mellett, ami az endoteliális diszfunkció és a gap junctions közötti kapcsolatra utal.

Az endothel diszfunkció in vivo utánozható rövid ischaemiás periódusokkal, ami csökkenti az endothel-függő értágítókra adott választ. Az alkar artériás keringésében azt a hipotézist teszteljük, hogy a rotigaptid által indukált kommunikáció fokozása gap junctionokon keresztül enyhíti az ischaemiás endothel diszfunkciót.