Potentiation de la jonction lacunaire de la fonction endothéliale avec le rotigaptide

CONTEXTE L'endothélium joue un rôle central dans le contrôle du tonus vasculaire et est responsable de la libération locale de facteurs profibrinolytiques. L'oxyde nitrique (NO), le facteur relaxant original dérivé de l'endothélium, et la prostacycline (PGI2) ont maintenant été bien caractérisés. L'élucidation de leurs rôles dans la physiologie et la physiopathologie vasculaires a été fondamentale pour les progrès récents dans le traitement et la prévention de nombreuses maladies cardiovasculaires. Bien que ces facteurs soient d'une importance majeure, des preuves indiquent l'existence d'un troisième vasodilatateur puissant appelé facteur d'hyperpolarisation dérivé de l'endothélium (EDHF).

Vasodilatation dépendante de l'endothélium -

Après le blocage du NO et de la PGI2, un degré substantiel de vasodilatation dépendante de l'endothélium est encore observé et est attribué à l'EDHF. Malgré près de deux décennies de recherches et de débats, la nature exacte de l'EDHF et son mécanisme d'action restent flous. De manière constante, le rôle de l'EDHF en tant que vasodilatateur est le plus important dans les petites artères de résistance qui sont responsables du contrôle de la pression artérielle systémique et de la perfusion des organes locaux. En plus de son implication dans les processus physiologiques, des altérations de l'activité de l'EDHF peuvent contribuer aux effets vasculaires de la myriade d'affections causées par ou résultant d'un dysfonctionnement endothélial. Cependant, le manque de compréhension de l'EDHF a exclu sa manipulation directe en tant que cible thérapeutique spécifique.

Fibrinolyse endogène -

En plus de sa fonction dans le contrôle du tonus vasculaire, il existe des preuves suggérant que l'EDHF pourrait être responsable de la libération endothéliale du facteur pro-fibrinolytique, activateur du plasminogène de type tissulaire (t-PA).

La formation et la dissolution du thrombus est un processus continu dans le système vasculaire et est régulée par des interactions dynamiques entre les facteurs pro-coagulants et pro-fibrinolytiques. La fibrinolyse endogène est déterminée par l'équilibre relatif entre la libération locale aiguë de t-PA à partir de l'endothélium et son inhibition ultérieure par l'inhibiteur plasmatique de l'activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1). En présence d'un déséquilibre du système fibrinolytique, des microthrombi subcliniques à la surface des plaques d'athérosclérose peuvent se propager et finalement conduire à une occlusion artérielle et à un infarctus tissulaire.

Les mécanismes par lesquels la libération de t-PA est médiée ne sont pas complètement compris. La bradykinine, un vasodilatateur endogène dépendant de l'endothélium, provoque la libération endothéliale de t-PA. Cependant, Brown et al ont démontré que l'inhibition de la synthèse de la prostacycline et de l'oxyde nitrique ne diminue pas la libération de t-PA endothélial médiée par la bradykinine dans l'avant-bras humain. Par conséquent, ils suggèrent que l'EDHF est responsable de la libération endothéliale de t-PA mais, à ce jour, cette hypothèse n'a pas été suffisamment abordée.

Jonctions Gap -

Les jonctions lacunaires se trouvent aux points de contact cellule-cellule où elles forment un pore aqueux à travers lequel de petites molécules hydrophiles et une charge ionique peuvent passer. Chaque jonction lacunaire comprend deux hémicanaux ou connexons composés de six sous-unités de connexine (Cx). Bien que chaque connexon puisse être composé d'un mélange de sous-types de connexines, Cx37, Cx40 et Cx43 sont particulièrement associés à l'endothélium de mammifère et au muscle lisse vasculaire.

Les arguments en faveur d'un rôle central des jonctions lacunaires dans le phénomène EDHF se sont renforcés. Les plaques de jonction lacunaire sont plus abondantes dans les petites artères de résistance et leur distribution est proportionnelle à l'ampleur de la réponse médiée par l'EDHF. Ces données topographiques ont été extrapolées pour plaider en faveur d'un lien direct entre les jonctions lacunaires et EDHF. En outre, les modèles murins knock-out fournissent des preuves directes du rôle des jonctions lacunaires et des connexines spécifiques dans le contrôle du tonus vasculaire.

Potentiation de la communication via les jonctions Gap -

Le rotigaptide (ZP-123) est un nouvel hexapeptide (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2), développé à l'origine comme agent antiarythmique, il a maintenant été administré en toute sécurité à des personnes en bonne santé. humains sous forme de perfusion continue de 6 jours jusqu'à 20 mg (0,30 mmol) par jour et est actuellement en phase II d'essais cliniques. Il a été démontré qu'il favorise le couplage électrique entre les myocytes ventriculaires en augmentant la conductance des jonctions lacunaires potentiellement via des altérations de l'état de phosphorylation de Cx43 et il augmente le nombre de jonctions lacunaires dans le myocarde ischémique Il potentialise le transfert de colorant médié par les jonctions lacunaires via les cellules HeLa exprimant Cx43 mais pas via Cx26 ou Cx32 mais ses effets sur la conduction électrique et le transfert de colorant via Cx37 et Cx40, les autres principales connexines vasculaires, doivent encore être évalués. Cependant, nous avons récemment montré que Cx43 est nécessaire pour la médiation de la vasodilatation EDHF des vaisseaux de résistance sous-cutanés humains.

Nous avons récemment démontré que le rotigaptide n'augmente pas la vasodilatation artérielle de l'avant-bras dépendante de l'endothélium ou indépendante chez des volontaires sains. Cependant, il peut y avoir un rôle pour potentialiser les jonctions lacunaires dans certaines circonstances. Dans les modèles animaux d'infarctus du myocarde, les personnes traitées avec le rotigaptide présentaient des tailles d'infarctus considérablement réduites. La dysfonction endothéliale est au cœur de la physiopathologie du diabète et est responsable des complications vasculaires associées à cette affection. Dans des modèles animaux de diabète, une expression réduite des connexines a été démontrée avec une réponse émoussée à l'EDHF, suggérant un lien entre la dysfonction endothéliale et les jonctions lacunaires.

La dysfonction endothéliale peut être imitée in vivo avec de brèves périodes d'ischémie, entraînant une réponse réduite aux vasodilatateurs dépendant de l'endothélium. Dans la circulation artérielle de l'avant-bras, nous testerons l'hypothèse selon laquelle l'amélioration de la communication induite par le rotigaptide via les jonctions lacunaires atténue la dysfonction endothéliale ischémique.