Потенцирование щелевого соединения эндотелиальной функции с помощью ротигаптида

ПРЕДПОСЫЛКИ Эндотелий играет ключевую роль в контроле сосудистого тонуса и отвечает за локальное высвобождение профибринолитических факторов. Оксид азота (NO), исходный релаксирующий фактор эндотелиального происхождения, и простациклин (PGI2) в настоящее время хорошо охарактеризованы. Выяснение их роли в сосудистой физиологии и патофизиологии имеет фундаментальное значение для недавних достижений в лечении и профилактике многих сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя эти факторы имеют большое значение, данные указывают на существование третьего мощного сосудорасширяющего средства, называемого гиперполяризующим фактором эндотелия (EDHF).

Эндотелийзависимая вазодилатация -

После блокады как NO, так и PGI2 все еще наблюдается значительная степень эндотелийзависимой вазодилатации, которая связана с EDHF. Несмотря на почти два десятилетия исследований и дискуссий, точная природа EDHF и механизм его действия остаются неясными. Соответственно, роль EDHF как сосудорасширяющего средства наиболее заметна в меньших артериях сопротивления, которые отвечают за контроль системного артериального давления и местную перфузию органов. Наряду с его участием в физиологических процессах, изменения активности EDHF могут способствовать сосудистым эффектам множества состояний, вызванных эндотелиальной дисфункцией или приводящих к ней. Однако недостаточное понимание EDHF препятствует прямому манипулированию им как конкретной терапевтической мишенью.

Эндогенный фибринолиз -

Имеются данные, свидетельствующие о том, что в дополнение к его функции в контроле сосудистого тонуса EDHF может быть ответственным за высвобождение эндотелием профибринолитического фактора, активатора плазминогена тканевого типа (t-PA).

Образование и растворение тромбов являются непрерывным процессом в сосудистой сети и регулируются динамическими взаимодействиями между прокоагулянтными и профибринолитическими факторами. Эндогенный фибринолиз определяется относительным балансом между острым локальным высвобождением t-PA из эндотелия и его последующим ингибированием плазменным ингибитором активатора плазминогена типа 1 (PAI-1). При дисбалансе фибринолитической системы субклинические микротромбы на поверхности атеросклеротических бляшек могут разрастаться и в конечном итоге приводить к окклюзии артерий и инфаркту ткани.

Механизмы, посредством которых опосредуется высвобождение t-PA, до конца не изучены. Брадикинин, эндогенный эндотелийзависимый вазодилататор, вызывает эндотелиальное высвобождение t-PA. Тем не менее, Brown et al. продемонстрировали, что ингибирование синтеза простациклина и оксида азота не уменьшает опосредованное брадикинином высвобождение эндотелиального t-PA в предплечье человека. Следовательно, они предполагают, что EDHF отвечает за эндотелиальное высвобождение t-PA, но на сегодняшний день эта гипотеза не была адекватно рассмотрена.

щелевые соединения -

Щелевые контакты находятся в точках межклеточного контакта, где они образуют водную пору, через которую могут проходить небольшие гидрофильные молекулы и ионный заряд. Каждое щелевое соединение состоит из двух полуканалов или коннексонов, которые состоят из шести субъединиц коннексина (Cx). Хотя каждый коннексон может состоять из смеси подтипов коннексина, Cx37, Cx40 и Cx43 особенно связаны с эндотелием млекопитающих и гладкими мышцами сосудов.

Доводы в пользу ключевой роли щелевых контактов в явлении EDHF усилились. Бляшки щелевого соединения наиболее распространены в артериях малого сопротивления, и их распределение пропорционально величине EDHF-опосредованного ответа. Эти топографические данные были экстраполированы, чтобы доказать прямую связь между щелевыми соединениями и EDHF. Более того, нокаутные мышиные модели предоставляют прямые доказательства роли щелевых соединений и специфических коннексинов в контроле сосудистого тонуса.

Потенцирование связи через щелевые соединения -

Ротигаптид (ZP-123) представляет собой новый гексапептид (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2), первоначально разработанный как антиаритмический агент, который теперь безопасно вводят здоровым людям в виде шестидневной непрерывной инфузии до 20 мг (0,30 ммоль) в день и в настоящее время проходит клинические испытания фазы II. Было показано, что он способствует электрической связи между желудочковыми миоцитами за счет увеличения проводимости щелевых контактов, потенциально за счет изменения статуса фосфорилирования Cx43, и увеличивает количество щелевых контактов в ишемизированном миокарде. Он потенцирует опосредованный щелевыми контактами перенос красителя через клетки HeLa, экспрессирующие Cx43. но не через Cx26 или Cx32, но его влияние на электрическую проводимость и перенос красителя через Cx37 и Cx40, другие основные сосудистые коннексины, еще предстоит оценить. Однако недавно мы показали, что Cx43 необходим для опосредования EDHF-вазодилатации резистентных подкожных сосудов человека.

Недавно мы продемонстрировали, что ротигаптид не усиливает эндотелийзависимую или независимую вазодилатацию артерий предплечья у здоровых добровольцев. Однако при некоторых обстоятельствах может играть роль потенцирование щелевых контактов. В моделях инфаркта миокарда у животных, получавших ротигаптид, размеры инфаркта значительно уменьшались. Эндотелиальная дисфункция занимает центральное место в патофизиологии диабета и ответственна за сосудистые осложнения, связанные с этим состоянием. В моделях диабета у животных было продемонстрировано снижение экспрессии коннексинов с притупленным ответом на EDHF, что указывает на связь между эндотелиальной дисфункцией и щелевыми контактами.

Эндотелиальная дисфункция может имитироваться in vivo короткими периодами ишемии, что приводит к снижению ответа на эндотелийзависимые вазодилататоры. В артериальном кровообращении предплечья мы проверим гипотезу о том, что индуцированное ротигаптидом усиление связи через щелевые соединения ослабляет ишемическую эндотелиальную дисфункцию.