Gap Junction Potenciación de la función endotelial con Rotigaptide

ANTECEDENTES El endotelio juega un papel fundamental en el control del tono vascular y es responsable de la liberación local de factores profibrinolíticos. El óxido nítrico (NO), el factor de relajación original derivado del endotelio y la prostaciclina (PGI2) ya están bien caracterizados. La elucidación de sus funciones en la fisiología y fisiopatología vascular ha sido fundamental para los avances recientes en el tratamiento y prevención de muchas enfermedades cardiovasculares. Si bien estos factores son de gran importancia, la evidencia apunta a la existencia de un tercer vasodilatador poderoso llamado factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF).

Vasodilatación dependiente del endotelio -

Después del bloqueo de NO y PGI2, todavía se observa un grado sustancial de vasodilatación dependiente del endotelio y se atribuye a EDHF. A pesar de casi dos décadas de investigación y debate, la naturaleza exacta de EDHF y su mecanismo de acción siguen sin estar claros. Consistentemente, el papel de EDHF como vasodilatador es más prominente en las arterias de resistencia más pequeñas que son responsables del control de la presión arterial sistémica y la perfusión de órganos locales. Además de su implicación en los procesos fisiológicos, las alteraciones en la actividad de EDHF pueden contribuir a los efectos vasculares de la miríada de condiciones causadas por la disfunción endotelial o que resultan en ella. Sin embargo, la falta de comprensión de EDHF ha impedido su manipulación directa como diana terapéutica específica.

Fibrinólisis endógena -

Además de su función en el control del tono vascular, hay evidencia que sugiere que el EDHF puede ser responsable de la liberación endotelial del factor pro-fibrinolítico, activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA).

La formación y disolución de trombos es un proceso continuo en la vasculatura y está regulado por interacciones dinámicas entre factores procoagulantes y profibrinolíticos. La fibrinólisis endógena está determinada por el equilibrio relativo entre la liberación local aguda de t-PA del endotelio y su posterior inhibición por el inhibidor del activador del plasminógeno plasmático tipo 1 (PAI-1). En presencia de un desequilibrio en el sistema fibrinolítico, los microtrombos subclínicos en la superficie de las placas ateroscleróticas pueden propagarse y, en última instancia, conducir a la oclusión arterial y al infarto tisular.

Los mecanismos a través de los cuales está mediada la liberación de t-PA no se conocen por completo. La bradicinina, un vasodilatador dependiente del endotelio endógeno, provoca la liberación endotelial de t-PA. Sin embargo, Brown et al han demostrado que la inhibición de la síntesis de prostaciclina y óxido nítrico no disminuye la liberación de t-PA endotelial mediada por bradicinina en el antebrazo humano. Por lo tanto, sugieren que EDHF es responsable de la liberación endotelial de t-PA pero, hasta la fecha, esta hipótesis no se ha abordado adecuadamente.

Uniones gap -

Las uniones comunicantes se encuentran en puntos de contacto célula-célula donde forman un poro acuoso a través del cual pueden pasar pequeñas moléculas hidrofílicas y carga iónica. Cada unión comunicante comprende dos hemicanales, o conexiones que se componen de seis subunidades de conexina (Cx). Aunque cada conexión puede estar compuesta por una mezcla de subtipos de conexinas, Cx37, Cx40 y Cx43 están particularmente asociadas con el endotelio y el músculo liso vascular de los mamíferos.

El caso de un papel fundamental de las uniones comunicantes en el fenómeno EDHF se ha fortalecido. Las placas de unión comunicante son más abundantes en las arterias de resistencia pequeñas y su distribución es proporcional a la magnitud de la respuesta mediada por EDHF. Estos datos topográficos se han extrapolado para argumentar a favor de un vínculo directo entre los cruces gap y EDHF. Además, los modelos de inactivación murinos proporcionan evidencia directa del papel de las uniones comunicantes y las conexinas específicas en el control del tono vascular.

Potenciación de la comunicación a través de Gap Junctions -

Rotigaptide (ZP-123) es un nuevo hexapéptido (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2), desarrollado originalmente como un agente antiarrítmico, ahora se ha administrado de forma segura a personas sanas. humanos como una infusión continua de seis días de hasta 20 mg (0,30 mmol) por día y ahora se encuentra en ensayos clínicos de fase II. Se ha demostrado que promueve el acoplamiento eléctrico entre los miocitos ventriculares al aumentar la conductancia de las uniones comunicantes, potencialmente a través de alteraciones en el estado de fosforilación de Cx43 y aumenta el número de uniones comunicantes en el miocardio isquémico. Potencia la transferencia de colorante mediada por uniones comunicantes a través de células HeLa que expresan Cx43. pero no a través de Cx26 o Cx32, pero aún no se han evaluado sus efectos sobre la conducción eléctrica y la transferencia de tinte a través de Cx37 y Cx40, las otras conexinas vasculares principales. Sin embargo, recientemente hemos demostrado que se requiere Cx43 para la mediación de la vasodilatación EDHF de los vasos de resistencia subcutáneos humanos.

Recientemente hemos demostrado que la rotigaptida no mejora la vasodilatación arterial del antebrazo independiente o dependiente del endotelio en voluntarios sanos. Sin embargo, puede haber un papel para potenciar las uniones comunicantes en algunas circunstancias. En modelos animales de infarto de miocardio, los tratados con rotigaptida tenían tamaños de infarto significativamente reducidos. La disfunción endotelial es central en la fisiopatología de la diabetes y es responsable de las complicaciones vasculares asociadas con esta afección. En modelos animales de diabetes, se ha demostrado una expresión reducida de conexinas con una respuesta atenuada a EDHF, lo que sugiere un vínculo entre la disfunción endotelial y las uniones comunicantes.

La disfunción endotelial se puede imitar in vivo con breves períodos de isquemia, lo que da como resultado una respuesta reducida a los vasodilatadores dependientes del endotelio. En la circulación arterial del antebrazo, probaremos la hipótesis de que la mejora de la comunicación inducida por rotigaptida a través de uniones comunicantes atenúa la disfunción endotelial isquémica.