Rotigaptide로 내피 기능의 간극 접합 강화

배경 내피는 혈관 긴장도 조절에 중추적인 역할을 하며 프로피브린 용해 인자의 국소 방출을 담당합니다. 산화질소(NO), 원래의 내피 유래 이완 인자 및 프로스타사이클린(PGI2)은 이제 잘 특성화되었습니다. 혈관 생리학 및 병태생리학에서의 그들의 역할에 대한 설명은 많은 심혈관 질환의 치료 및 예방에 있어서 최근의 발전에 기초가 되었습니다. 이러한 요인이 가장 중요하지만 증거는 내피 유래 과분극 인자(EDHF)라고 하는 세 번째 강력한 혈관 확장제의 존재를 지적합니다.

내피 의존성 혈관확장 -

NO와 PGI2 모두를 차단한 후에도 상당한 정도의 내피 의존성 혈관 확장이 여전히 관찰되며 이는 EDHF에 기인합니다. 거의 20년에 걸친 연구와 토론에도 불구하고 EDHF의 정확한 특성과 작용 메커니즘은 여전히 ​​불분명합니다. 일관되게, 혈관확장제로서의 EDHF의 역할은 전신 혈압 및 국소 장기 관류의 제어를 담당하는 더 작은 저항 동맥에서 가장 두드러집니다. 생리적 과정에 관여할 뿐만 아니라 EDHF 활동의 변화는 내피 기능 장애로 인해 발생하거나 결과로 나타나는 무수한 상태의 혈관 효과에 기여할 수 있습니다. 그러나 EDHF에 대한 이해 부족으로 인해 특정 치료 대상으로 직접 조작할 수 없었습니다.

내인성 섬유소 용해 -

혈관 긴장도를 조절하는 기능 외에도 EDHF가 섬유소용해 인자인 조직형 플라스미노겐 활성제(t-PA)의 내피 방출을 담당할 수 있다는 증거가 있습니다.

혈전 형성 및 용해는 맥관 구조에서 연속적인 과정이며 응고 촉진 인자와 섬유소 용해 촉진 인자 사이의 동적 상호 작용에 의해 조절됩니다. 내인성 섬유소용해는 내피에서 t-PA의 급성 국소 방출과 혈장 플라스미노겐 활성화 인자 억제제 유형 1(PAI-1)에 의한 후속 억제 사이의 상대적인 균형에 의해 결정됩니다. 섬유소 용해 시스템의 불균형이 있는 경우, 죽상동맥경화반 표면의 무증상 미세혈전이 전파되어 궁극적으로 동맥 폐색 및 조직 경색을 유발할 수 있습니다.

t-PA 방출이 매개되는 메커니즘은 불완전하게 이해됩니다. 내인성 내피 의존성 혈관 확장제인 브래디키닌은 t-PA의 내피 방출을 유발합니다. 그러나 Brown 등은 프로스타사이클린과 산화질소 합성의 억제가 인간 팔뚝에서 bradykinin 매개 내피 t-PA 방출을 감소시키지 않는다는 것을 입증했습니다. 따라서 그들은 EDHF가 t-PA의 내피 방출에 책임이 있다고 제안하지만 현재까지 이 가설은 적절하게 다루어지지 않았습니다.

갭 접합 -

갭 접합은 작은 친수성 분자와 이온 전하가 통과할 수 있는 수성 기공을 형성하는 세포-세포 접촉 지점에서 발견됩니다. 각 갭 접합은 6개의 코넥신(Cx) 서브유닛으로 구성된 2개의 헤미채널 또는 코넥손을 포함합니다. 각 connexon은 connexin 하위 유형의 혼합으로 구성될 수 있지만 Cx37, Cx40 및 Cx43은 특히 포유류 내피 및 혈관 평활근과 관련이 있습니다.

EDHF 현상에서 갭 접합의 중추적 역할에 대한 사례가 강화되었습니다. 갭 접합 플라크는 작은 저항 동맥에서 가장 풍부하며 분포는 EDHF 매개 반응의 크기에 비례합니다. 이러한 지형 데이터는 간극 접합과 EDHF 사이의 직접적인 연결을 주장하기 위해 추정되었습니다. 또한, 마우스 녹아웃 모델은 혈관 색조 조절에서 갭 접합부 및 특정 코넥신의 역할에 대한 직접적인 증거를 제공합니다.

Gap Junction을 통한 통신 강화 -

Rotigaptide(ZP-123)는 원래 항부정맥제로 개발된 새로운 hexapeptide(Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2)로 현재는 건강한 사람에게 안전하게 투여되고 있습니다. 하루 최대 20mg(0.30mmol)의 6일 연속 주입으로 인간에게 투여했으며 현재 임상 2상 시험에 있습니다. Cx43의 인산화 상태의 변경을 통해 잠재적으로 간극 접합 컨덕턴스를 증가시켜 심실 근세포 사이의 전기적 결합을 촉진하는 것으로 나타났으며 허혈성 심근에서 간극 접합의 수를 증가시킵니다. Cx43 발현 HeLa 세포를 통해 간극 접합 매개 염료 전달을 강화합니다. 그러나 Cx26 또는 Cx32를 통해서는 아니지만 다른 주요 혈관 연결관인 Cx37 및 Cx40을 통한 전기 전도 및 염료 전달에 미치는 영향은 아직 평가되지 않았습니다. 그러나 우리는 최근 인간 피하 저항 혈관의 EDHF 혈관 확장을 중재하기 위해 Cx43이 필요하다는 것을 보여주었습니다.

우리는 최근에 rotigaptide가 건강한 지원자에서 내피 의존적 또는 독립적인 팔뚝 동맥 혈관 확장을 강화하지 않는다는 것을 입증했습니다. 그러나 일부 상황에서는 갭 접합을 강화하는 역할이 있을 수 있습니다. 심근경색의 동물 모델에서 로티갑티드로 치료받은 사람들은 경색 크기가 상당히 감소했습니다. 내피 기능 장애는 당뇨병의 병리생리학의 중심이며 이 상태와 관련된 혈관 합병증의 원인이 됩니다. 당뇨병의 동물 모델에서 코넥신의 감소된 발현이 EDHF에 대한 무딘 반응으로 입증되었으며, 이는 내피 기능 장애와 간극 연접 사이의 연관성을 시사합니다.

내피 기능 장애는 짧은 기간의 허혈로 생체 내에서 모방될 수 있으며, 그 결과 내피 의존성 혈관 확장제에 대한 반응이 감소합니다. 팔뚝 동맥 순환에서 우리는 갭 접합을 통한 통신의 rotigaptide 유도 향상이 허혈성 내피 기능 장애를 약화시킨다는 가설을 테스트할 것입니다.