Gap Junction Potenziamento della funzione endoteliale con Rotigaptide

BACKGROUND L'endotelio svolge un ruolo fondamentale nel controllo del tono vascolare ed è responsabile del rilascio locale di fattori profibrinolitici. L'ossido nitrico (NO), l'originale fattore rilassante derivato dall'endotelio, e la prostaciclina (PGI2) sono stati ora ben caratterizzati. La delucidazione dei loro ruoli nella fisiologia vascolare e nella fisiopatologia è stata fondamentale per i recenti progressi nel trattamento e nella prevenzione di molte malattie cardiovascolari. Sebbene questi fattori siano di grande importanza, le prove indicano l'esistenza di un terzo potente vasodilatatore chiamato fattore iperpolarizzante derivato dall'endotelio (EDHF).

Vasodilatazione endotelio-dipendente -

Dopo il blocco sia di NO che di PGI2, si osserva ancora un grado sostanziale di vasodilatazione endotelio-dipendente, attribuito all'EDHF. Nonostante quasi due decenni di ricerche e dibattiti, l'esatta natura dell'EDHF e il suo meccanismo d'azione rimangono poco chiari. Coerentemente, il ruolo dell'EDHF come vasodilatatore è più importante nelle arterie di resistenza più piccole che sono responsabili del controllo della pressione sanguigna sistemica e della perfusione degli organi locali. Oltre al suo coinvolgimento nei processi fisiologici, le alterazioni dell'attività dell'EDHF possono contribuire agli effetti vascolari della miriade di condizioni causate o conseguenti alla disfunzione endoteliale. Tuttavia, la mancanza di comprensione dell'EDHF ha precluso la sua manipolazione diretta come obiettivo terapeutico specifico.

Fibrinolisi endogena -

Oltre alla sua funzione nel controllo del tono vascolare, ci sono prove che suggeriscono che l'EDHF possa essere responsabile del rilascio endoteliale del fattore pro-fibrinolitico, attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA).

La formazione e la dissoluzione del trombo è un processo continuo nel sistema vascolare ed è regolata da interazioni dinamiche tra fattori pro-coagulanti e pro-fibrinolitici. La fibrinolisi endogena è determinata dal relativo equilibrio tra il rilascio locale acuto di t-PA dall'endotelio e la sua successiva inibizione da parte dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno plasmatico di tipo 1 (PAI-1). In presenza di uno squilibrio nel sistema fibrinolitico, i microtrombi subclinici sulla superficie delle placche aterosclerotiche possono propagarsi e portare infine all'occlusione arteriosa e all'infarto tissutale.

I meccanismi attraverso i quali è mediato il rilascio di t-PA non sono completamente compresi. La bradichinina, un vasodilatatore endogeno dipendente dall'endotelio, provoca il rilascio endoteliale di t-PA. Tuttavia, Brown et al hanno dimostrato che l'inibizione della prostaciclina e della sintesi di ossido nitrico non diminuisce il rilascio di t-PA endoteliale mediato dalla bradichinina nell'avambraccio umano. Pertanto, suggeriscono che l'EDHF sia responsabile del rilascio endoteliale di t-PA ma, ad oggi, questa ipotesi non è stata adeguatamente affrontata.

Giunzioni di gap -

Le giunzioni gap si trovano nei punti di contatto cellula-cellula dove formano un poro acquoso attraverso il quale possono passare piccole molecole idrofile e carica ionica. Ogni giunzione gap comprende due semicanali, o connessoni composti da sei subunità di connessina (Cx). Sebbene ogni connessone possa essere composto da un mix di sottotipi di connessina, Cx37, Cx40 e Cx43 sono particolarmente associati all'endotelio dei mammiferi e alla muscolatura liscia vascolare.

Il caso di un ruolo fondamentale delle giunzioni gap nel fenomeno EDHF si è rafforzato. Le placche di gap junction sono più abbondanti nelle piccole arterie di resistenza e la loro distribuzione è proporzionale all'entità della risposta mediata dall'EDHF. Questi dati topografici sono stati estrapolati per sostenere un collegamento diretto tra gap junction e EDHF. Inoltre, i modelli knockout murini forniscono prove dirette del ruolo delle giunzioni gap e di connessioni specifiche nel controllo del tono vascolare.

Potenziamento della comunicazione tramite Gap Junctions -

Rotigaptide (ZP-123) è un nuovo esapeptide (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2), originariamente sviluppato come agente antiaritmico, ora è stato somministrato in modo sicuro a persone sane nell'uomo come infusione continua di sei giorni fino a 20 mg (0,30 mmol) al giorno ed è ora in sperimentazione clinica di Fase II. È stato dimostrato che promuove l'accoppiamento elettrico tra i miociti ventricolari aumentando la conduttanza della giunzione del gap potenzialmente attraverso alterazioni nello stato di fosforilazione di Cx43 e aumenta il numero di giunzioni del gap nel miocardio ischemico Potenzia il trasferimento del colorante mediato dalla giunzione del gap tramite cellule HeLa che esprimono Cx43 ma non tramite Cx26 o Cx32, ma i suoi effetti sulla conduzione elettrica e sul trasferimento del colorante tramite Cx37 e Cx40, le altre principali connessine vascolari, devono ancora essere valutati. Tuttavia, abbiamo recentemente dimostrato che Cx43 è necessario per la mediazione della vasodilatazione EDHF dei vasi di resistenza sottocutanea umana.

Abbiamo recentemente dimostrato che il rotigaptide non migliora la vasodilatazione arteriosa dell'avambraccio endotelio-dipendente o indipendente nei volontari sani. Tuttavia, in alcune circostanze, potrebbe esserci un ruolo nel potenziamento delle giunzioni di gap. Nei modelli animali di infarto del miocardio quelli trattati con rotigaptide avevano dimensioni dell'infarto significativamente ridotte. La disfunzione endoteliale è fondamentale per la fisiopatologia del diabete ed è responsabile delle complicanze vascolari associate a questa condizione. Nei modelli animali di diabete è stata dimostrata una ridotta espressione di connessine con una risposta attenuata all'EDHF, suggerendo un legame tra disfunzione endoteliale e giunzioni gap.

La disfunzione endoteliale può essere imitata in vivo con brevi periodi di ischemia, con conseguente riduzione della risposta ai vasodilatatori endotelio-dipendenti. Nella circolazione arteriosa dell'avambraccio, testeremo l'ipotesi che il potenziamento della comunicazione attraverso le giunzioni gap indotto da rotigaptide attenui la disfunzione endoteliale ischemica.