淀粉样变性 (AL) 中的来那度胺、地塞米松和环磷酰胺

原发性系统性淀粉样变性 (AL) 是一种浆细胞病，其中淀粉样原纤维由单克隆免疫球蛋白轻链形成并沉积在各种器官中，导致组织损伤和功能障碍。 这是一种罕见病，每年发病率为百万分之 8 例。 几乎所有死于这种疾病的患者中位生存期为 12-18 个月，不到 5% 的患者能存活 10 年。 目前系统性淀粉样变性病的治疗方法是基于这样的观察：如果淀粉样蛋白前体的浓度降低，淀粉样蛋白沉积物可以被重新吸收，器官功能可以恢复。 淀粉样变性患者公认的标准治疗是基于烷化剂的化学疗法——一些选定的患者可以通过自体干细胞移植接受高剂量美法仑治疗。 最近的研究导致了对浆细胞生物学的更好理解。 骨髓微环境与浆细胞之间的相互作用对骨髓瘤细胞具有关键的生长调节影响。 沙利度胺在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出显着活性，在新诊断的患者中效果更佳。 然而，沙利度胺会导致嗜睡、疲劳、便秘和周围神经病变，并且在 AL 淀粉样变性患者中不能很好地耐受。 来那度胺是一种结构上与沙利度胺相关的小分子，具有强大的免疫调节作用。 已发现来那度胺在体外和 I、II 和 III 期临床试验中对复发的多发性骨髓瘤具有显着活性，包括以前沙利度胺失败的患者。 与沙利度胺不同，来那度胺不会引起明显的镇静、便秘、神经病变或皮疹。 已有深静脉血栓形成的报道，尤其是与地塞米松合用时。 沙利度胺与烷化剂（如美法仑或环磷酰胺）的组合在骨髓瘤患者中非常有效，并且比烷化剂与类固醇单独组合具有更好的活性。 然而，沙利度胺的毒性特征对于 AL 患者的这种组合是有问题的。来那度胺与烷化剂（美法仑 + 泼尼松 + 来那度胺）的组合在多发性骨髓瘤患者中是可行的并且非常有效。 当与地塞米松和沙利度胺口服联合使用时，环磷酰胺的毒性比美法仑更有利。 然而，鉴于来那度胺显着的抗骨髓瘤活性、与沙利度胺相比来那度胺的总体毒性特征有所改善以及需要改进对这种无法治愈的恶性肿瘤的治疗，来那度胺的组合值得研究。 梅奥诊所使用 CC-5013 和地塞米松的初步数据表明，来那度胺对 AL 淀粉样变性患者具有耐受性和活性，可能对不适合高剂量化疗和外周血干细胞移植的 AL 淀粉样变性患者有用之前的治疗失败了。 口服环磷酰胺联合地塞米松和沙利度胺的疗效和耐受性在难治性或复发性多发性骨髓瘤患者中得到了充分证明，而这种组合已用于 AL 淀粉样变性患者。 中等剂量地塞米松在 AL 淀粉样变性患者中是可以耐受的并且没有明显的毒性。 烷化剂联合沙利度胺和地塞米松对 AL 淀粉样变性患者有效。 烷化剂与来那度胺和中等剂量地塞米松的组合可能导致比单独使用任何一种药物更快的血液学反应，随后可能导致器官反应率增加。 因此，在这项 I/II 期试验中，我们探讨了烷化剂环磷酰胺联合来那度胺和中等剂量地塞米松对不适合接受自体干细胞移植的高剂量美法仑化疗的患者的安全性和有效性。