Lenalidomid, deksametason og cyklofosfamid ved amyloidose (AL)

Primær systemisk amyloidose (AL) er en plasmacelledyskrasi der amyloidfibriller dannes av monoklonale immunoglobulin-lette kjeder og avsettes i ulike organer som forårsaker vevsskade og dysfunksjon. Det er en sjelden sykdom med en forekomst på 8 pasienter per million per år. Så godt som alle pasienter dør av denne sykdommen med en median overlevelse på 12-18 måneder og mindre enn ca. 5 % overlever 10 år. Den nåværende terapeutiske tilnærmingen til systemisk amyloidose er basert på observasjonen at amyloidavleiringer kan reabsorberes og organfunksjonen kan gjenopprettes dersom konsentrasjonen av den amyloidogene forløperen reduseres. Den anerkjente standardbehandlingen for pasienter med amyloidose er alkyleringsmiddelbasert kjemoterapi – noen utvalgte pasienter kan behandles med høydose melfalan med autolog stamcelletransplantasjon. Nyere studier har ført til en forbedret forståelse av biologien til plasmaceller. Interaksjoner mellom benmargens mikromiljø og plasmaceller har en kritisk vekstregulerende innflytelse på myelomceller. Thalidomid har vist betydelig aktivitet hos myelomatosepasienter med residiverende eller refraktær sykdom og enda mer hos nydiagnostiserte pasienter. Talidomid forårsaker imidlertid somnolens, tretthet, forstoppelse og perifer nevropati og tolereres ikke godt hos pasienter med AL-amyloidose. Lenalidomid er et lite molekyl som er strukturelt relatert til thalidomid med potente immunmodulerende effekter. Lenalidomid har vist seg å være signifikant aktivt ved residiverende multippelt myelom både in vitro og i fase I, II og III kliniske studier, inkludert pasienter som tidligere hadde mislyktes med thalidomid. I motsetning til thalidomid, forårsaker lenalidomid ingen signifikant sedasjon, forstoppelse, nevropati eller utslett. Dyp venetrombose, spesielt i kombinasjon med deksametason, er rapportert. Kombinasjon av thalidomid med alkylerende midler (som melfalan eller cyklofosfamid) har vært svært aktiv hos pasienter med myelom og har overlegen aktivitet enn kombinasjoner av alkyleringsmidler med steroider alene. Imidlertid er toksisitetsprofilen til thalidomid problematisk for denne kombinasjonen hos pasienter med AL. kombinasjoner av lenalidomid med alkylerende midler (Melphalan + prednison + Lenalidomid) er gjennomførbare og svært aktive hos pasienter med myelomatose. Cyklofosfamid har en gunstigere toksisitetsprofil enn melfalan når det brukes i orale kombinasjoner med deksametason og talidomid. Gitt den bemerkelsesverdige antimyelomaktiviteten til lenalidomid, den generelle forbedrede toksisitetsprofilen til lenalidomid sammenlignet med thalidomid og et behov for forbedrede behandlinger for denne uhelbredelige maligniteten, er kombinasjonene av lenalidomid imidlertid verdt å studere. Foreløpige data fra Mayo-klinikken som bruker CC-5013 og deksametason viser at lenalidomid er tolerabelt og har aktivitet hos pasienter med AL-amyloidose og kan være nyttig hos pasienter med AL-amyloidose som enten ikke er kandidater for høydose-kjemoterapi og perifer blodstamcelletransplantasjon eller som har mislyktes tidligere behandlinger. Effekten og toleransen til oral cyklofosfamid, kombinert med deksametason og talidomid, er godt dokumentert hos pasienter med refraktær eller residiverende myelomatose, mens denne kombinasjonen har blitt brukt hos pasienter med AL-amyloidose. Mellomdose deksametason er tolerabel og uten signifikant toksisitet hos pasienter med AL-amyloidose. Kombinasjonen av alkyleringsmidler med thalidomid og deksametason har vært effektiv hos pasienter med AL-amyloidose. Kombinasjonen av et alkyleringsmiddel med lenalidomid og middeldose deksametason kan føre til raskere hematologiske responser enn begge midler alene, og kan deretter føre til økte organresponsrater. Derfor undersøker vi i denne fase I/II-studien sikkerheten og effekten av kombinasjonen av alkyleringsmidlet cyklofosfamid til lenalidomid og mellomdose deksametason hos pasienter som ikke er kandidater for høydose melfalan-kjemoterapi med autolog stamcelletransplantasjon.