Lenalidomida, Dexametasona y Ciclofosfamida en Amiloidosis (AL)

La amiloidosis sistémica primaria (AL) es una discrasia de células plasmáticas en la que las cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal forman fibrillas de amiloide y se depositan en varios órganos causando daño y disfunción tisular. Es una enfermedad rara con una incidencia de 8 pacientes por millón al año. Prácticamente todos los pacientes mueren a causa de esta enfermedad con una mediana de supervivencia de 12 a 18 meses y menos de aproximadamente el 5 % sobrevive 10 años. El enfoque terapéutico actual de la amiloidosis sistémica se basa en la observación de que los depósitos de amiloide pueden reabsorberse y la función del órgano puede restablecerse si se reduce la concentración del precursor amiloidogénico. El tratamiento estándar reconocido para pacientes con amiloidosis es la quimioterapia basada en agentes alquilantes; algunos pacientes seleccionados pueden tratarse con dosis altas de melfalán con trasplante autólogo de células madre. Estudios recientes han llevado a una mejor comprensión de la biología de las células plasmáticas. Las interacciones entre el microambiente de la médula ósea y las células plasmáticas tienen una influencia crítica en la regulación del crecimiento de las células de mieloma. La talidomida ha mostrado una actividad significativa en pacientes con mieloma múltiple con enfermedad recurrente o refractaria y aún más en pacientes recién diagnosticados. Sin embargo, la talidomida causa somnolencia, fatiga, estreñimiento y neuropatía periférica y no es bien tolerada en pacientes con amiloidosis AL. La lenalidomida es una molécula pequeña estructuralmente relacionada con la talidomida con potentes efectos inmunomoduladores. Se ha encontrado que la lenalidomida es significativamente activa en el mieloma múltiple recidivante tanto in vitro como en ensayos clínicos de Fase I, II y III, incluidos pacientes en los que previamente no había respondido a la talidomida. A diferencia de la talidomida, la lenalidomida no provoca sedación, estreñimiento, neuropatía o erupción cutánea importantes. Se ha notificado trombosis venosa profunda, especialmente en combinación con dexametasona. La combinación de talidomida con agentes alquilantes (como melfalán o ciclofosfamida) ha sido muy activa en pacientes con mieloma y tiene una actividad superior a las combinaciones de agentes alquilantes con esteroides solos. Sin embargo, el perfil de toxicidad de la talidomida es problemático para esta combinación en pacientes con AL. las combinaciones de lenalidomida con agentes alquilantes (melfalán + prednisona + lenalidomida) son factibles y muy activas en pacientes con mieloma múltiple. La ciclofosfamida tiene un perfil de toxicidad más favorable que el melfalán cuando se usa en combinaciones orales con dexametasona y talidomida. Sin embargo, dada la notable actividad antimieloma de la lenalidomida, la mejora general del perfil de toxicidad de la lenalidomida en comparación con la talidomida y la necesidad de mejores tratamientos para esta malignidad incurable, las combinaciones de lenalidomida son dignas de estudio. Los datos preliminares de la clínica Mayo que usan CC-5013 y dexametasona demuestran que la lenalidomida es tolerable y tiene actividad en pacientes con amiloidosis AL y puede ser útil en pacientes con amiloidosis AL que no son candidatos para quimioterapia de dosis alta y trasplante de células madre de sangre periférica o que han fallado las terapias anteriores. La eficacia y la tolerabilidad de la ciclofosfamida oral, combinada con dexametasona y talidomida, están bien documentadas en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída, mientras que esta combinación se ha utilizado en pacientes con amiloidosis AL. La dosis intermedia de dexametasona es tolerable y sin toxicidad significativa en pacientes con amiloidosis AL. La combinación de agentes alquilantes con talidomida y dexametasona ha resultado eficaz en pacientes con amiloidosis AL. La combinación de un agente alquilante con lenalidomida y una dosis intermedia de dexametasona puede dar lugar a respuestas hematológicas más rápidas que cualquiera de los agentes solos y, posteriormente, puede dar lugar a un aumento de las tasas de respuesta de los órganos. Por lo tanto, en este ensayo de fase I/II exploramos la seguridad y eficacia de la combinación del agente alquilante ciclofosfamida con lenalidomida y dosis intermedias de dexametasona en pacientes que no son candidatos para quimioterapia con dosis altas de melfalán con trasplante autólogo de células madre.