Леналидомид, дексаметазон и циклофосфамид при амилоидозе (AL)

Первичный системный амилоидоз (AL) представляет собой дискразию плазматических клеток, при которой амилоидные фибриллы образуются легкими цепями моноклонального иммуноглобулина и откладываются в различных органах, вызывая повреждение и дисфункцию тканей. Это редкое заболевание с частотой 8 пациентов на миллион в год. Практически все пациенты умирают от этого заболевания при медиане выживаемости 12-18 месяцев и менее примерно 5% доживают до 10 лет. Текущий терапевтический подход к системному амилоидозу основан на наблюдении, что амилоидные отложения могут реабсорбироваться и функция органов может быть восстановлена, если концентрация амилоидогенного предшественника снижена. Признанным стандартом лечения пациентов с амилоидозом является химиотерапия на основе алкилирующих агентов — некоторых избранных пациентов можно лечить высокими дозами мелфалана с трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Недавние исследования привели к лучшему пониманию биологии плазматических клеток. Взаимодействия между микроокружением костного мозга и плазматическими клетками оказывают решающее регулирующее влияние на рост клеток миеломы. Талидомид показал значительную активность у пациентов с множественной миеломой с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием и даже больше у пациентов с впервые выявленным заболеванием. Однако талидомид вызывает сонливость, утомляемость, запор и периферическую невропатию и плохо переносится пациентами с AL-амилоидозом. Леналидомид представляет собой небольшую молекулу, структурно связанную с талидомидом, с сильным иммуномодулирующим действием. Было обнаружено, что леналидомид значительно активен при рецидивирующей множественной миеломе как in vitro, так и в клинических испытаниях фазы I, II и III, включая пациентов, у которых ранее талидомид был неэффективен. В отличие от талидомида леналидомид не вызывает значительного седативного эффекта, запоров, невропатии или сыпи. Сообщалось о тромбозе глубоких вен, особенно в сочетании с дексаметазоном. Комбинация талидомида с алкилирующими агентами (такими как мелфалан или циклофосфамид) очень эффективна у пациентов с миеломой и имеет более высокую активность, чем комбинации алкилирующих агентов только со стероидами. Однако профиль токсичности талидомида является проблематичным для этой комбинации у пациентов с AL. комбинации леналидомида с алкилирующими агентами (мелфалан+преднизолон+леналидомид) осуществимы и очень активны у больных множественной миеломой. Циклофосфамид имеет более благоприятный профиль токсичности, чем мелфалан, при пероральном применении в комбинации с дексаметазоном и талидомидом. Однако, учитывая замечательную антимиеломную активность леналидомида, общий улучшенный профиль токсичности леналидомида по сравнению с талидомидом и необходимость улучшения лечения этого неизлечимого злокачественного новообразования, комбинации леналидомида заслуживают изучения. Предварительные данные из клиники Майо с использованием CC-5013 и дексаметазона демонстрируют, что леналидомид хорошо переносится и обладает активностью у пациентов с AL-амилоидозом и может быть полезен у пациентов с AL-амилоидозом, которые либо не являются кандидатами на высокодозную химиотерапию и трансплантацию стволовых клеток периферической крови, либо потерпели неудачу в предыдущих терапиях. Эффективность и переносимость перорального циклофосфамида в сочетании с дексаметазоном и талидомидом хорошо документированы у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломой, в то время как эта комбинация использовалась у пациентов с AL-амилоидозом. Промежуточные дозы дексаметазона переносятся и не вызывают значительной токсичности у пациентов с AL-амилоидозом. Комбинация алкилирующих агентов с талидомидом и дексаметазоном оказалась эффективной у пациентов с AL-амилоидозом. Комбинация алкилирующего агента с леналидомидом и промежуточной дозой дексаметазона может привести к более быстрому гематологическому ответу, чем любой из этих агентов в отдельности, и впоследствии может привести к увеличению частоты органного ответа. Таким образом, в этом исследовании фазы I/II мы изучаем безопасность и эффективность комбинации алкилирующего агента циклофосфамида с леналидомидом и средней дозой дексаметазона у пациентов, которые не являются кандидатами на химиотерапию высокими дозами мелфалана с трансплантацией аутологичных стволовых клеток.