GSK2136525 重复剂量在类风湿性关节炎中的安全性、药效学和药代动力学

纳入标准：

• 年龄在 18 至 75 岁之间的男性或女性受试者。
• 女科：a．非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 mIU/ml 和雌二醇 <40 pg/ml (<140 pmol/L) 是确定性的]。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用第 8.1 节中的一种避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。 b. 有生育潜力并同意在适当的时间段内使用方案第 8.1 节中列出的避孕方法之一，以充分降低此时怀孕的风险。 女性受试者必须同意在给药前至少 2 周和最后一次给药后至少 60 天采取避孕措施。
• 男性受试者必须同意使用协议第 8.1 节中列出的避孕方法之一。 从研究药物的第一次给药到最后一次给药后至少 60 天，必须遵循该标准。
• 体重指数在 18.5 - 35 kg/m2（含）范围内。
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制，并愿意并能够遵循协议中概述的程序。
• 研究前筛选时的 12 导联心电图一式三份测量，在主要研究者或医生指定人员看来没有异常会危及本研究的安全性。 QTcB < 450 毫秒；或患有束支传导阻滞的受试者 QTc < 480 毫秒。
• 根据美国风湿病学会 1987 年修订的标准，受试者被诊断为 RA。
• 受试者类风湿因子测试呈阳性。
• 受试者患有活动性疾病，至少有 3 个肿胀关节和 3 个关节压痛，清晨关节僵硬≥ 30 分钟，筛选时血清 CRP > 5mg/L（4 个中有 3 个）。
• 受试者具有 ACR 功能等级 I-III。
• 尽管用至少一种 DMARD 治疗，受试者仍具有持续的疾病活动。
• 受试者之前未接受过 otelixizumab 或任何其他抗 CD3 单克隆抗体，例如 OKT3（muromonab 或 Orthoclone）、ChAglyCD3 或 hOKT3γ1（ala ala），并且愿意在最后一次接受后 2 年内不使用任何此类抗体研究药物的剂量，除非被邀请参加未来可能的 otelixizumab 研究。
• 如果服用甲氨蝶呤，患者必须服用甲氨蝶呤至少 12 周，并且在服药前至少 4 周服用稳定剂量的甲氨蝶呤（7.5-25 毫克/周），并且愿意坚持服用直至在本研究中最后一次服用研究药物后 12 周，除非疾病活动性或安全性的临床管理需要改变。
• 如果正在服用柳氮磺胺吡啶，则患者必须已服用柳氮磺胺吡啶至少 12 周，并且在给药前至少 4 周内按照当地治疗指南服用稳定剂量，并愿意继续服用该剂量至少 12 周在研究药物的最后一剂之后，除非疾病活动性或安全性的临床管理需要改变。
• 如果正在服用来氟米特，则患者在使用奥替利珠单抗给药之前必须已经接受该 DMARD 至少 6 个月，并且在使用研究药物给药之前 12 周内 DMARD 剂量已稳定在当地治疗指南范围内。
• 使用糖皮质激素的患者，例如 泼尼松龙（≤10mg/天），必须在给药前至少 4 周采用稳定的给药方案，并且愿意在最后一次研究药物给药后至少 12 周内保持这种给药方案。
• 在当地治疗指南中，PRN 的使用对于 NSAIDS 和 COX-2 抑制剂是可以接受的。
• 受试者的 EBV 血清反应呈阳性且每 106 个淋巴细胞 (qPCR) 的 EBV DNA 小于 10,000 拷贝，或血清反应阴性但没有急性 EBV 感染的证据（无症状、EBV IgM 阴性且 EBV 病毒载量小于每 106 个淋巴细胞 10,000 个）。
• 除非黑色素瘤皮肤癌外，受试者目前或既往没有恶性肿瘤（受试者患非黑色素瘤皮肤癌的次数必须少于 5 次，并且最后一次发生不得在进入研究后的 3 个月内）。

排除标准：

• 具有继发于 RA 的显着全身受累病史的受试者（例如，血管炎、肺纤维化或 Felty 综合征）。
• 筛选前 3 个月内乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性；当前或慢性肝病史。
• 受试者的研究前药物/酒精筛查呈阳性。 将被筛选的最少药物清单包括安非他明、巴比妥类药物、可卡因、阿片类药物、大麻素和苯二氮卓类药物。
• HIV 抗体检测呈阳性。
• 梅毒 EIA 测试呈阳性。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：平均每周摄入量大于 21 个单位或平均每日摄入量大于 3 个单位（男性），或定义为平均每周摄入量大于 14 个单位或平均每日摄入量大于 2 个单位（女性）。 一个单位相当于半品脱（220 毫升）啤酒或 1 杯（25 毫升）烈酒或 1 杯（125 毫升）葡萄酒。
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）或计划在计划的研究参与持续时间内服用任何研究药物（最后一剂研究药物后 6 个月）。
• 以前或目前接触过生物细胞消耗抗风湿疗法，包括研究化合物（例如 抗 CD11a、抗 CD-20、抗 CD22、抗 BLyS/BAFF、抗 CD3、抗 CD5、抗 CD52）。
• 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学物质。
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与。
• 参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
• 在筛选时或给药前通过阳性（血清或尿液）hCG 测试确定的怀孕女性，或哺乳期女性。
• 受试者在给药前的以下指定时间内正在或已经接受抗风湿生物疗法： 4 周内：糖皮质激素，除非给药剂量等于 ≤ 10 mg 泼尼松龙/天；肌肉注射。 或静脉注射 皮质类固醇;活疫苗/减毒疫苗；环孢菌素；依那西普，8 周内：利妥昔单抗；英夫利昔单抗；阿达木单抗或其他皮下抗 TNF/TNF-Rc 疗法；阿那白滞素；阿巴西普；托珠单抗；赛妥珠单抗，24 周内：抗癌治疗（例如 烷化剂、抗代谢物、嘌呤类似物、单克隆抗体）。
• 受试者在第一次研究药物给药前 4 周内接受过疫苗免疫，或在最后一次研究药物给药后 30 天内需要接种疫苗。
• 筛选期间 CD4+ 淋巴细胞计数超出 0.53 - 1.76 × 109/L 范围。
• 受试者在第一次研究药物给药前的 6 周内发生过严重的全身感染（例如，需要住院治疗、大手术或静脉注射抗生素才能解决的感染）；其他感染，例如支气管炎、鼻窦炎、局限性蜂窝织炎、念珠菌病或尿路感染，必须由研究者根据个案进行评估，以确定它们是否严重到足以排除）。
• 受试者在第一天给药后的 2 周内接受了一个疗程的口服抗生素。
• 反复或慢性感染史。
• 受试者进行了脾切除术。
• 筛查胸部 X 光片提示结核病但没有充分结核病治疗记录的受试者将被排除在外。 应根据当地指南使用皮内注射结核菌素（例如 Mantoux 试验或等效试验）筛查潜伏性结核感染。 应根据免疫功能低下受试者的标准评估结核菌素皮试结果。 如果研究人员判断患者有潜伏性结核感染的风险，则应排除皮肤结核菌素试验阳性的受试者。
• 受试者在签署知情同意书前 8 周内接受过任何重大外科手术，或计划在最后一次研究药物给药后 3 个月内接受任何此类手术。
• 患有具有临床意义的心血管和/或脑血管疾病，包括但不限于：既往中风或短暂性脑缺血发作史；过去 6 个月内患有活动性、不稳定型冠心病；筛选后一年内记录的心肌梗塞；筛选前一年内进行过任何心脏手术，包括经皮腔内冠状动脉成形术或冠状动脉旁路移植手术；不稳定型心绞痛；过去一年内有临床意义的心律失常或心脏瓣膜病；纽约心脏协会 II 级至 IV 级症状的充血性心力衰竭。 I类是可以接受的；未经治疗的高血压，收缩压大于 160 毫米汞柱和/或舒张压大于 95 毫米汞柱。
• 在过去 12 个月内易患血栓栓塞性疾病或血栓栓塞事件（不包括浅表的）。
• 不受控制的医疗状况：重大并发的、不受控制的医疗状况，包括但不限于肾病、肝病、血液病、胃肠道病、内分泌病、肺病、神经病、脑精神疾病或脱髓鞘疾病的证据。
• 阳性血浆/白细胞 JC 病毒 (JCV) PCR（任一隔室）。
• 根据研究者的判断，受试者的状况或情况可能导致受试者无法或不愿参与研究程序或完成所有预定的评估。
• 除了因 RA 引起的那些之外，受试者在筛选期间具有临床显着的异常实验室值。如果在重新测试时异常得到解决（ALT <2xULN，AST <2xULN），则允许异常值。