Säkerhet, farmakodynamik och farmakokinetik för GSK2136525 Upprepad dos vid reumatoid artrit

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga försökspersoner mellan 18 och 75 år inklusive.
• Kvinnliga ämnen av: a. icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 mIU/ml och estradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L) bekräftande]. Kvinnor på hormonbehandling (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna i avsnitt 8.1 om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod. b. Fertilitet och går med på att använda en av preventivmetoderna som anges i avsnitt 8.1 i protokollet under en lämplig tidsperiod för att tillräckligt minimera risken för graviditet vid den tidpunkten. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel i minst 2 veckor före dosering och i minst 60 dagar efter den sista dosen.
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i avsnitt 8.1 i protokollet. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till minst 60 dagar efter den sista dosen.
• Kroppsmassaindex inom intervallet 18,5 - 35 kg/m2 inklusive.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret och villig och kapabel att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
• Ett 12-avlednings-EKG vid screening före studien mätt i tre exemplar, vilket enligt huvudutredaren eller utsedd läkare inte har några avvikelser som äventyrar säkerheten i denna studie. QTcB < 450 ms; eller QTc < 480 ms i försökspersoner med Bundle Branch Block.
• Försökspersonen har en diagnos av RA enligt de reviderade 1987-kriterierna från American College of Rheumatology.
• Försökspersonen testar positivt för reumatoid faktor.
• Försökspersonen har aktiv sjukdom med minst 3 svullna och 3 ömma leder, ledstelhet tidigt på morgonen ≥ 30 minuter och ett serum-CRP>5mg/L (3 av 4) vid screening.
• Ämnet har ACR funktionsklass I-III.
• Patienten har ihållande sjukdomsaktivitet trots terapi med minst en DMARD.
• Patienten har inte tidigare fått otelixizumab eller någon annan monoklonal anti-CD3 antikropp, t.ex. OKT3 (muromonab eller Orthoclone), ChAglyCD3 eller hOKT3γ1 (ala ala), och är villig att avstå från att använda någon sådan antikropp i 2 år efter den senaste dos av studieläkemedlet såvida inte inbjudan att delta i eventuella framtida studier med otelixizumab.
• Om patienten tar metotrexat måste patienten ha tagit metotrexat i minst 12 veckor och vara på en stabil dos av metotrexat (7,5-25 mg/vecka) i minst fyra veckor före dosering och vara villig att stanna på detta upp till 12 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten i denna studie om inte förändring krävs för klinisk hantering av sjukdomsaktivitet eller säkerhet.
• Om sulfasalazin tas måste patienten ha tagit sulfasalazin i minst 12 veckor och vara på en stabil dos enligt lokala behandlingsriktlinjer i minst 4 veckor före dosering och vara villig att stanna på denna dos i minst 12 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet såvida inte förändring krävs för klinisk hantering av sjukdomsaktivitet eller säkerhet.
• Om leflunomid tas måste patienten ha fått detta DMARD i minst 6 månader före dosering med otelixizumab och DMARD-dosen har varit stabil dos inom lokala behandlingsriktlinjer i 12 veckor före dosering med studieläkemedlet.
• Patienter på glukokortikoider t.ex. prednisolon (≤10 mg/dag), måste ha stabila doseringsregimer i minst 4 veckor före dosering och vara villig att fortsätta på denna kur i minst 12 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• PRN-användning är acceptabel för NSAID och COX-2-hämmare enligt lokala behandlingsriktlinjer.
• Försökspersonen är seropositiv för EBV med <10 000 kopior av EBV-DNA per 106 lymfocyter (qPCR) eller seronegativ utan tecken på akut EBV-infektion (asymptomatisk, negativ EBV IgM och EBV-virusbelastning på <10 000 per 106 lymfocyter).
• Försökspersonen har ingen aktuell eller tidigare malignitet, annat än icke-melanom hudcancer (försökspersonen måste ha haft färre än 5 förekomster av icke-melanom hudcancer, och den senaste förekomsten får inte ske inom 3 månader från studiestart).

Exklusions kriterier:

• Patienter med en historia av betydande systemisk involvering sekundärt till RA (t.ex. vaskulit, pulmonell fibros eller Feltys syndrom).
• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat inom 3 månader efter screening; aktuell eller kronisk historia av leversjukdom.
• Försökspersonen har en positiv drog/alkoholscreening före studien. En minimilista över droger som kommer att screenas för inkluderar amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider och bensodiazepiner.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Ett positivt EIA-test för syfilis.
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: ett genomsnittligt veckointag på mer än 21 enheter eller ett genomsnittligt dagligt intag på mer än 3 enheter (män), eller definierat som ett genomsnittligt veckointag på mer än 14 enheter eller ett genomsnittligt dagligt intag på mer än 2 enheter (honor). En enhet motsvarar en halv pint (220 ml) öl eller 1 (25 ml) mått sprit eller 1 glas (125 ml) vin.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längre) eller planerar att ta något prövningsläkemedel under den planerade varaktigheten av studiedeltagandet (6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet).
• Tidigare eller aktuell exponering för biologiska cellutarmande antireumatiska terapier, inklusive undersökningsföreningar (t.ex. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Tidigare känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Gravida kvinnor som bestämts genom positivt (serum eller urin) hCG-test vid screening eller före dosering, eller ammande kvinnor.
• Patienten får för närvarande eller har fått en antireumatisk biologisk behandling inom följande specificerade perioder före dosering: Inom 4 veckor: Glukokortikoid om den inte ges i doser motsvarande ≤10 mg prednisolon/dag; Intramuskulär. eller i.v. kortikosteroider; Levande/försvagade vaccinationer; Cyklosporin; Etanercept, inom 8 veckor: Rituximab; Infliximab; Adalimumab eller annan subkutan anti-TNF/TNF-Rc-terapi; Anakinra; Abatacept; Tocilizumab; Certolizumab, inom 24 veckor: Anticancerterapi (t.ex. alkyleringsmedel, antimetaboliter, purinanaloger, monoklonala antikroppar).
• Patienten har fått immunisering med ett vaccin inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet eller kräver ett vaccin inom 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Ett CD4+-lymfocytantal utanför intervallet 0,53 - 1,76 × 109/L under screening.
• Patienten har haft en signifikant systemisk infektion under de 6 veckorna före den första dosen av studieläkemedlet (t.ex. infektion som kräver sjukhusvistelse, större operation eller IV-antibiotika för att lösa sig); andra infektioner, t.ex. bronkit, bihåleinflammation, lokaliserad cellulit, candidiasis eller urinvägsinfektioner, måste bedömas från fall till fall av utredaren om de är tillräckligt allvarliga för att motivera uteslutning).
• Försökspersonen har fått en oral antibiotikakur inom 2 veckor efter dosering dag ett.
• Historik av återkommande eller kronisk infektion.
• Försökspersonen har genomgått en splenektomi.
• Försökspersoner med en screening röntgen thorax som tyder på TB utan dokumentation av adekvat TB-behandling kommer att exkluderas. Screening för latent TB-infektion med intradermal injektion av tuberkulin (t.ex. Mantoux-testet eller motsvarande) bör utföras i enlighet med lokala riktlinjer. Resultaten av tuberkulinhudtestet bör utvärderas enligt kriterierna för immunsupprimerade försökspersoner. Försökspersoner med ett positivt hudtuberkulintest bör uteslutas om utredaren bedömer att patienten löper risk för latent TB-infektion.
• Försökspersonen har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom de 8 veckorna före undertecknandet av samtyckesformuläret, eller planerar att genomgå någon sådan operation inom 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Har kliniskt signifikant kardiovaskulär och/eller cerebrovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till: Tidigare stroke eller övergående ischemisk attack; Aktiv, instabil kranskärlssjukdom under de senaste 6 månaderna; Dokumenterad hjärtinfarkt inom ett år efter screening; Alla hjärtkirurgi inklusive perkutan transluminal kranskärlsangioplastik eller kranskärlsbypassoperation inom ett år före screening; Instabil angina; Kliniskt signifikant arytmi eller valvulär hjärtsjukdom under det senaste året; Kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association klass II till klass IV symtom. Klass I är godtagbar; Obehandlad hypertoni, med systoliskt tryck högre än 160 mm Hg och/eller diastoliskt tryck högre än 95 mm Hg.
• Predisposition för tromboembolisk sjukdom eller tromboembolisk händelse (exklusive ytlig) under de senaste 12 månaderna.
• Okontrollerade medicinska tillstånd: Betydande samtidig, okontrollerat medicinskt tillstånd inklusive, men inte begränsat till, njur-, lever-, hematologiska, gastrointestinala, endokrina, pulmonella, neurologiska, cerebrala psykiatriska sjukdomar eller tecken på demyeliniserande sjukdom.
• Positivt plasma/vita cell JC-virus (JCV) PCR (endera avdelningen).
• Försökspersonen har ett tillstånd eller en situation som, enligt utredarens bedömning, sannolikt gör att försökspersonen inte kan eller vill delta i studieförfaranden eller att genomföra alla schemalagda bedömningar.
• Patienten har kliniskt signifikanta onormala laboratorievärden under screeningperioden, andra än de som beror på RA. Onormala värden är tillåtna om abnormiteten löstes vid omtestning (ALT <2xULN, ASAT <2xULN).