Sikkerhet, farmakodynamikk og farmakokinetikk av GSK2136525 Gjentatt dose ved revmatoid artritt

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner mellom 18 og 75 år inkludert.
• Kvinnelige emner av: a. ikke-fertil potensiale definert som pre-menopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 mIU/ml og østradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L) bekreftende]. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene i avsnitt 8.1 hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode. b. Fertilitet og godtar å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført i avsnitt 8.1 i protokollen i en passende tidsperiode for å redusere risikoen for graviditet til et minimum på det tidspunktet. Kvinnelige forsøkspersoner må godta å bruke prevensjon i minst 2 uker før dosering og i minst 60 dager etter siste dose.
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en av prevensjonsmetodene oppført i avsnitt 8.1 i protokollen. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for første dose med studiemedisin til minst 60 dager etter siste dose.
• Kroppsmasseindeks innenfor området 18,5 - 35 kg/m2 inkludert.
• I stand til å gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene som er oppført i samtykkeskjemaet og villig og i stand til å følge prosedyrene skissert i protokollen.
• Et 12-avlednings-EKG ved screening før studien målt i tre eksemplarer, som etter hovedetterforskeren eller den utpekte legen ikke har noen abnormiteter som vil kompromittere sikkerheten i denne studien. QTcB < 450 msek; eller QTc < 480 msek i emner med Bundle Branch Block.
• Faget har en diagnose av RA i henhold til de reviderte kriteriene fra 1987 til American College of Rheumatology.
• Personen tester positivt for revmatoid faktor.
• Pasienten har aktiv sykdom med minst 3 hovne og 3 ømme ledd, leddstivhet tidlig om morgenen ≥ 30 minutter og serum-CRP>5mg/L (3 av 4) ved screening.
• Faget har ACR funksjonsklasse I-III.
• Personen har vedvarende sykdomsaktivitet til tross for terapi med minst én DMARD.
• Pasienten har ikke tidligere mottatt otelixizumab eller andre anti-CD3 monoklonale antistoffer, f.eks. OKT3 (muromonab eller Orthoclone), ChAglyCD3 eller hOKT3γ1 (ala ala), og er villig til å avstå fra å bruke slike antistoffer i 2 år etter det siste. dose av studiemedikamentet med mindre det er invitert til å delta i mulige fremtidige studier med otelixizumab.
• Hvis du tar metotreksat, må pasienten ha tatt metotreksat i minst 12 uker og være på en stabil dose metotreksat (7,5-25 mg/uke) i minst fire uker før dosering og være villig til å holde på dette opp til 12 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet i denne studien med mindre endring er nødvendig for klinisk behandling av sykdomsaktivitet eller sikkerhet.
• Hvis sulfasalazin tas, må pasienten ha tatt sulfasalazin i minst 12 uker og være på en stabil dose innenfor lokale behandlingsretningslinjer i minst 4 uker før dosering og være villig til å forbli på denne dosen i minst 12 uker etter siste dose av studiemedikamentet med mindre endring er nødvendig for klinisk behandling av sykdomsaktivitet eller sikkerhet.
• Hvis leflunomid tas, må pasienten ha mottatt denne DMARD i minst 6 måneder før dosering med otelixizumab og DMARD-dosen har vært stabil dose innenfor lokale behandlingsretningslinjer i 12 uker før dosering med studiemedikament.
• Pasienter på glukokortikoider f.eks. prednisolon (≤10 mg/dag), må være på stabile doseringsregimer i minst 4 uker før dosering og være villig til å forbli på dette regimet i minst 12 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
• PRN-bruk er akseptabelt for NSAIDS og COX-2-hemmere innenfor lokale retningslinjer for behandling.
• Personen er seropositiv for EBV med <10 000 kopier av EBV DNA per 106 lymfocytter (qPCR) eller seronegativ uten tegn på akutt EBV-infeksjon (asymptomatisk, negativ EBV IgM og EBV viral belastning på <10 000 per 106 lymfocytter).
• Forsøkspersonen har ingen nåværende eller tidligere malignitet, annet enn ikke-melanom hudkreft (personen må ha hatt færre enn 5 forekomster av ikke-melanom hudkreft, og den siste forekomsten må ikke være innen 3 måneder etter studiestart).

Ekskluderingskriterier:

• Personer med en historie med betydelig systemisk involvering sekundært til RA (f.eks. vaskulitt, lungefibrose eller Feltys syndrom).
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening; nåværende eller kronisk historie med leversykdom.
• Forsøkspersonen har en positiv rus-/alkoholskjerm før studien. En minimumsliste over rusmidler som vil bli screenet for inkluderer amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider og benzodiazepiner.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• En positiv EIA-test for syfilis.
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på mer enn 21 enheter eller et gjennomsnittlig daglig inntak på mer enn 3 enheter (menn), eller definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på mer enn 14 enheter eller et gjennomsnittlig daglig inntak på mer enn 2 enheter (kvinner). En enhet tilsvarer en halvliter (220 ml) øl eller 1 (25 ml) mål brennevin eller 1 glass (125 ml) vin.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( avhengig av hva som er lengst) eller planlegger å ta et hvilket som helst forsøkslegemiddel for den planlagte varigheten av studiedeltakelsen (6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet).
• Tidligere eller nåværende eksponering for biologiske celleutarmende antireumatiske terapier, inkludert undersøkelsesforbindelser (f. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Gravide kvinner som bestemt ved positiv (serum eller urin) hCG-test ved screening eller før dosering, eller ammende kvinner.
• Pasienten mottar eller har mottatt en antireumatisk biologisk terapi innen følgende spesifiserte perioder før dosering: Innen 4 uker: Glukokortikoid med mindre gitt i doser tilsvarende ≤10 mg prednisolon/dag; Intramuskulært. eller i.v. kortikosteroider; Levende/dempede vaksinasjoner; syklosporin; Etanercept, innen 8 uker: Rituximab; Infliximab; Adalimumab eller annen subkutan anti-TNF/TNF-Rc-behandling; Anakinra; Abatacept; Tocilizumab; Certolizumab, innen 24 uker: Anti-kreftbehandling (f.eks. alkyleringsmidler, antimetabolitter, purinanaloger, monoklonale antistoffer).
• Forsøkspersonen har mottatt vaksine innen 4 uker før første dose studiemedisin eller krever vaksine innen 30 dager etter siste dose studiemedisin.
• Et CD4+-lymfocyttantall utenfor området 0,53 - 1,76 × 109/L under screening.
• Personen har hatt en betydelig systemisk infeksjon i løpet av 6 uker før den første dosen av studiemedikamentet (f.eks. infeksjon som krever sykehusinnleggelse, større kirurgi eller IV-antibiotika for å løse seg); andre infeksjoner, for eksempel bronkitt, bihulebetennelse, lokalisert cellulitt, candidiasis eller urinveisinfeksjoner, må vurderes fra sak til sak av etterforskeren om de er alvorlige nok til å rettferdiggjøre eksklusjon).
• Pasienten har mottatt en oral antibiotikakur innen 2 uker etter dosering dag én.
• Historie med tilbakevendende eller kronisk infeksjon.
• Personen har gjennomgått en splenektomi.
• Personer med screening thorax røntgen som tyder på TB uten dokumentasjon på adekvat TB-behandling vil bli ekskludert. Screening for latent TB-infeksjon ved bruk av intradermal injeksjon av tuberkulin (f.eks. Mantoux-testen eller tilsvarende) bør utføres i henhold til lokale retningslinjer. Resultatene av tuberkulinhudtestene bør vurderes i henhold til kriteriene for immunkompromitterte personer. Pasienter med positiv hudtuberkulintest bør utelukkes dersom etterforskeren vurderer at pasienten har en risiko for latent TB-infeksjon.
• Forsøkspersonen har gjennomgått en større kirurgisk prosedyre innen 8 uker før signering av samtykkeskjemaet, eller planlegger å gjennomgå en slik operasjon innen 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Har klinisk signifikant kardiovaskulær og/eller cerebrovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til: Tidligere hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall; Aktiv, ustabil koronar hjertesykdom de siste 6 månedene; Dokumentert hjerteinfarkt innen et år etter screening; Enhver hjertekirurgi inkludert perkutan transluminal koronar angioplastikk eller koronar bypass-operasjon innen et år før screening; ustabil angina; Klinisk signifikant arytmi eller hjerteklaffsykdom i løpet av det siste året; Kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association Klasse II til Klasse IV symptomer. Klasse I er akseptabelt; Ubehandlet hypertensjon, med systolisk trykk større enn 160 mm Hg og/eller diastolisk trykk større enn 95 mm Hg.
• Predisposisjon for tromboembolisk sykdom eller tromboembolisk hendelse (unntatt overfladisk) de siste 12 månedene.
• Ukontrollerte medisinske tilstander: Betydelig samtidig, ukontrollert medisinsk tilstand inkludert, men ikke begrenset til nyre-, lever-, hematologiske, gastrointestinale, endokrine, pulmonale, nevrologiske, cerebral psykiatriske sykdommer eller tegn på demyeliniserende sykdom.
• Positivt plasma / hvite celle JC-virus (JCV) PCR (enten avdeling).
• Forsøkspersonen har en tilstand eller situasjon som, etter utrederens vurdering, sannsynligvis vil føre til at forsøkspersonen ikke kan eller vil delta i studieprosedyrer eller fullføre alle planlagte vurderinger.
• Personen har klinisk signifikante unormale laboratorieverdier i løpet av screeningsperioden, andre enn de som skyldes RA. Unormale verdier er tillatt hvis unormaliteten ved re-test ble løst (ALT <2xULN, AST <2xULN).