Veiligheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van GSK2136525 herhaalde dosis bij reumatoïde artritis

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen tussen 18 en 75 jaar inclusief.
• Vrouwelijke onderwerpen van: een. niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde tubaligatie of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 mIE/ml en oestradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bevestigend]. Vrouwen die hormoonvervangende therapie (HST) krijgen en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethoden in rubriek 8.1 gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode. B. Kan zwanger worden en stemt ermee in gedurende een geschikte periode een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die worden vermeld in paragraaf 8.1 van het protocol om het risico op zwangerschap op dat moment voldoende te minimaliseren. Vrouwelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de dosering en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis.
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die worden vermeld in paragraaf 8.1 van het protocol. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot ten minste 60 dagen na de laatste dosis.
• Body mass index binnen het bereik van 18,5 - 35 kg/m2 inclusief.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier en bereid en in staat om de procedures beschreven in het protocol te volgen.
• Een 12-afleidingen ECG bij pre-studiescreening, gemeten in drievoud, dat naar de mening van de hoofdonderzoeker of door de arts aangewezen persoon geen afwijkingen vertoont die de veiligheid in dit onderzoek in gevaar brengen. QTcB < 450 msec; of QTc < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
• De proefpersoon heeft een diagnose van RA volgens de herziene criteria uit 1987 van het American College of Rheumatology.
• De proefpersoon test positief op reumafactor.
• De proefpersoon heeft een actieve ziekte met ten minste 3 gezwollen en 3 gevoelige gewrichten, gewrichtsstijfheid in de vroege ochtend ≥ 30 minuten en een serum-CRP>5mg/L (3 van de 4) bij screening.
• Het onderwerp heeft ACR functionele klasse I-III.
• De patiënt heeft aanhoudende ziekteactiviteit ondanks therapie met ten minste één DMARD.
• De proefpersoon heeft niet eerder otelixizumab of enig ander anti-CD3 monoklonaal antilichaam gekregen, bijv. OKT3 (muromonab of Orthoclone), ChAglyCD3 of hOKT3γ1 (ala ala), en is bereid af te zien van het gebruik van een dergelijk antilichaam gedurende 2 jaar na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij u wordt uitgenodigd om deel te nemen aan mogelijke toekomstige onderzoeken met otelixizumab.
• Als u methotrexaat gebruikt, moet de patiënt methotrexaat gedurende ten minste 12 weken hebben ingenomen en gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de toediening een stabiele dosis methotrexaat (7,5-25 mg/week) hebben ingenomen en bereid zijn dit tot aan de 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct in deze studie, tenzij verandering vereist is voor klinische behandeling van ziekteactiviteit of veiligheid.
• Als sulfasalazine wordt gebruikt, moet de patiënt gedurende ten minste 12 weken sulfasalazine hebben gebruikt en gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de dosering op een stabiele dosis moeten zijn binnen de lokale behandelingsrichtlijnen en bereid zijn om deze dosis gedurende ten minste 12 weken aan te houden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, tenzij verandering vereist is voor klinische behandeling van ziekteactiviteit of veiligheid.
• Als leflunomide wordt ingenomen, moet de patiënt deze DMARD gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de dosering met otelixizumab hebben gekregen en moet de DMARD-dosis gedurende 12 weken voorafgaand aan de dosering met het onderzoeksgeneesmiddel een stabiele dosis zijn binnen de lokale behandelingsrichtlijnen.
• Patiënten op glucocorticoïden, b.v. prednisolon (≤10 mg/dag), moet een stabiel doseringsregime hebben gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de dosering en bereid zijn dit regime gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel te blijven gebruiken.
• PRN-gebruik is acceptabel voor NSAID's en COX-2-remmers binnen de lokale behandelingsrichtlijnen.
• De proefpersoon is seropositief voor EBV met <10.000 kopieën van EBV-DNA per 106 lymfocyten (qPCR) of seronegatief zonder bewijs van acute EBV-infectie (asymptomatisch, negatieve EBV IgM en EBV-virale belasting van <10.000 per 106 lymfocyten).
• De proefpersoon heeft geen huidige of eerdere maligniteit, behalve niet-melanome huidkanker (de proefpersoon moet minder dan 5 gevallen van niet-melanome huidkanker hebben gehad, en de laatste keer mag niet binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek zijn opgetreden).

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van significante systemische betrokkenheid secundair aan RA (bijv. vasculitis, longfibrose of het syndroom van Felty).
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening; huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte.
• De proefpersoon heeft een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie. Een minimale lijst van drugs waarop gescreend zal worden, omvat amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, cannabinoïden en benzodiazepinen.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Een positieve EIA-test voor syfilis.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 21 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 3 eenheden (mannen), of gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 2 eenheden (vrouwen). Eén eenheid komt overeen met een halve pint (220 ml) bier of 1 (25 ml) maat sterke drank of 1 glas (125 ml) wijn.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is) of van plan bent om een ​​onderzoeksgeneesmiddel te gebruiken voor de geplande duur van deelname aan het onderzoek (6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).
• Eerdere of huidige blootstelling aan biologische celafbrekende antireumatische therapieën, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen (bijv. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BlyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• Zwangere vrouwtjes zoals bepaald door positieve (serum of urine) hCG-test bij screening of voorafgaand aan dosering, of zogende vrouwtjes.
• De proefpersoon krijgt momenteel of heeft een antireumatische biologische therapie gekregen binnen de volgende gespecificeerde perioden voorafgaand aan de dosering: Binnen 4 weken: Glucocorticoïd tenzij gegeven in doses equivalent aan ≤10 mg prednisolon/dag; intramusculair. of i.v.m. corticosteroïden; Levende/verzwakte vaccinaties; Cyclosporine; Etanercept, binnen 8 weken: Rituximab; Infliximab; Adalimumab of andere subcutane anti-TNF/TNF-Rc therapie; Anakinra; Abatacept; Tocilizumab; Certolizumab, binnen 24 weken: Behandeling tegen kanker (bijv. alkylerende middelen, antimetabolieten, purine-analogen, monoklonale antilichamen).
• De proefpersoon heeft immunisatie met een vaccin gekregen binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of heeft een vaccin nodig binnen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Een aantal CD4+-lymfocyten buiten het bereik van 0,53 - 1,76 × 109/l tijdens de screening.
• De proefpersoon heeft een significante systemische infectie gehad gedurende de 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. een infectie waarvoor ziekenhuisopname, een grote operatie of intraveneuze antibiotica nodig was); andere infecties, bijv. bronchitis, sinusitis, gelokaliseerde cellulitis, candidiasis of urineweginfecties, moeten door de onderzoeker per geval worden beoordeeld of ze ernstig genoeg zijn om uitsluiting te rechtvaardigen).
• De proefpersoon heeft binnen 2 weken na toediening van dag één een kuur met orale antibiotica gekregen.
• Geschiedenis van terugkerende of chronische infectie.
• Het onderwerp heeft een splenectomie ondergaan.
• Proefpersonen met een screeningsthoraxfoto die wijst op tbc zonder documentatie van een adequate tbc-behandeling zullen worden uitgesloten. Screening op latente tbc-infectie met behulp van intradermale injectie van tuberculine (bijv. de Mantoux-test of equivalent) moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de lokale richtlijnen. De resultaten van de tuberculinehuidtest moeten worden beoordeeld volgens de criteria voor immuungecompromitteerde proefpersonen. Proefpersonen met een positieve huidtuberculinetest moeten worden uitgesloten als de onderzoeker oordeelt dat de patiënt risico loopt op een latente tbc-infectie.
• De proefpersoon heeft een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen de 8 weken voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier, of is van plan een dergelijke operatie te ondergaan binnen de 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een klinisch significante cardiovasculaire en/of cerebrovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: Voorgeschiedenis van een beroerte of TIA; Actieve, onstabiele coronaire hartziekte in de afgelopen 6 maanden; Gedocumenteerd myocardinfarct binnen een jaar na screening; Elke hartoperatie inclusief percutane transluminale coronaire angioplastiek of coronaire bypassoperatie binnen een jaar voorafgaand aan de screening; Instabiele angina; Klinisch significante aritmie of hartklepaandoening in het afgelopen jaar; Congestief hartfalen met New York Heart Association Klasse II tot Klasse IV symptomen. Klasse I is acceptabel; Onbehandelde hypertensie, met systolische druk hoger dan 160 mm Hg en/of diastolische druk hoger dan 95 mm Hg.
• Aanleg voor trombo-embolische ziekte of trombo-embolische gebeurtenis (exclusief oppervlakkig) in de afgelopen 12 maanden.
• Ongecontroleerde medische aandoeningen: Significante gelijktijdige, ongecontroleerde medische aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, nier-, lever-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, pulmonale, neurologische, cerebrale psychiatrische aandoeningen of tekenen van demyeliniserende ziekte.
• Positieve plasma/witte-cel JC-virus (JCV) PCR (beide compartimenten).
• De proefpersoon heeft een aandoening of situatie die er naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk toe leidt dat de proefpersoon niet in staat of niet bereid is om deel te nemen aan onderzoeksprocedures of om alle geplande beoordelingen af ​​te ronden.
• De proefpersoon heeft tijdens de screeningperiode klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden, behalve die als gevolg van RA. Abnormale waarden zijn toegestaan ​​als de afwijking na hertest was verdwenen (ALAT <2xULN, ASAT <2xULN).