GSK2136525:n toistuvan annoksen turvallisuus, farmakodynamiikka ja farmakokinetiikka nivelreumassa

Sisällyttämiskriteerit:

• 18–75-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt.
• Naisaiheet: a. ei-hedelmöitysikä määritellään premenopausaalisilla naisilla, joilla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; tai postmenopausaalinen, joka määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi [epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) > 40 mIU/ml ja estradiolia < 40 pg/ml (<140 pmol/L), on vahvistava]. Hormonikorvaushoitoa (HRT) saavien naisten, joiden vaihdevuodet ovat epävarmoja, on käytettävä jotakin kohdassa 8.1 mainituista ehkäisymenetelmistä, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Useimmissa hormonikorvaushoidon muodoissa hoidon lopettamisen ja veren oton välillä kuluu vähintään 2–4 viikkoa; tämä aikaväli riippuu hormonikorvaushoidon tyypistä ja annoksesta. Kun postmenopausaalinen tila on vahvistettu, he voivat jatkaa hormonikorvaushoidon käyttöä tutkimuksen aikana ilman ehkäisymenetelmää. b. raskaana olevaa ja sitoutuu käyttämään jotakin protokollan kohdassa 8.1 luetelluista ehkäisymenetelmistä sopivan ajan minimoimaan riittävästi raskauden riskiä siinä vaiheessa. Naispuolisten on suostuttava käyttämään ehkäisyä vähintään 2 viikkoa ennen annostelua ja vähintään 60 päivää viimeisen annoksen jälkeen.
• Miesten on suostuttava käyttämään jotakin protokollan kohdassa 8.1 luetelluista ehkäisymenetelmistä. Tätä kriteeriä on noudatettava ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta aina vähintään 60 päivään viimeisen annoksen jälkeen.
• Painoindeksi 18,5 - 35 kg/m2 mukaan lukien.
• Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen, ja on halukas ja kykenevä noudattamaan pöytäkirjassa esitettyjä menettelyjä.
• 12-kytkentäinen EKG tutkimusta edeltävässä seulonnassa mitattuna kolmena rinnakkaisena, ja siinä ei päätutkijan tai nimeämän lääkärin mielestä ole poikkeavuuksia, jotka vaarantaisivat tämän tutkimuksen turvallisuuden. QTcB < 450 ms; tai QTc < 480 ms koehenkilöillä, joilla on Bundle Branch Block.
• Tutkittavalla on nivelreuma-diagnoosi American College of Rheumatologyn tarkistettujen 1987 kriteerien mukaan.
• Potilaalla on positiivinen reumatekijätesti.
• Potilaalla on aktiivinen sairaus, jossa on vähintään 3 turvonnutta ja 3 arkoja niveliä, varhain aamulla oleva nivelten jäykkyys ≥ 30 minuuttia ja seerumin CRP > 5 mg/l (3/4) seulonnassa.
• Tutkittavalla on ACR:n toimintaluokka I-III.
• Kohdeella on jatkuva sairausaktiivisuus huolimatta hoidosta vähintään yhdellä DMARD:lla.
• Potilas ei ole aiemmin saanut oteliksitsumabia tai mitään muuta monoklonaalista anti-CD3-vasta-ainetta, esim. OKT3:a (muromonabi tai ortokloni), ChAglyCD3:a tai hOKT3γ1:tä (ala ala), ja on valmis pidättymään minkään tällaisen vasta-aineen käytöstä 2 vuoden ajan viimeisestä vasta-aineesta. ellei sitä pyydetä osallistumaan mahdollisiin tuleviin oteliksitsumabin tutkimuksiin.
• Jos potilas käyttää metotreksaattia, potilaan on täytynyt käyttää metotreksaattia vähintään 12 viikon ajan ja hänen on oltava vakaa metotreksaattiannos (7,5-25 mg/viikko) vähintään neljä viikkoa ennen antoa ja hänen on oltava valmis jatkamaan tätä käyttöä 12 viikon kuluttua viimeisestä tutkimustuotteen annoksesta tässä tutkimuksessa, ellei muutos vaadi sairauden aktiivisuuden tai turvallisuuden kliinistä hoitoa.
• Jos sulfasalatsiinia käytetään, potilaan on täytynyt käyttää sulfasalatsiinia vähintään 12 viikon ajan ja hänen on oltava vakaa annos paikallisten hoitosuositusten mukaisesti vähintään 4 viikkoa ennen antoa ja hänen on oltava valmis jatkamaan tätä annosta vähintään 12 viikon ajan. viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, ellei muutos vaadi sairauden aktiivisuuden tai turvallisuuden kliinistä hoitoa.
• Jos leflunomidia käytetään, potilaan on täytynyt saada tätä DMARD-lääkettä vähintään 6 kuukautta ennen oteliksitsumabin antamista, ja DMARD-annos on ollut vakaa paikallisten hoitosuositusten mukaisesti 12 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen annosta.
• Potilaat, jotka käyttävät glukokortikoideja esim. prednisolonia (≤10 mg/vrk), on oltava vakaalla annosteluohjelmalla vähintään 4 viikkoa ennen antoa ja oltava valmis jatkamaan tätä hoitoa vähintään 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• PRN-käyttö on hyväksyttävää tulehduskipulääkkeiden ja COX-2-estäjien kanssa paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.
• Kohde on seropositiivinen EBV:lle <10 000 kopiolla EBV DNA:ta 106 lymfosyyttiä kohti (qPCR) tai seronegatiivinen ilman merkkejä akuutista EBV-infektiosta (oireeton, negatiivinen EBV IgM ja EBV viruskuorma <10 000 106 lymfosyyttiä kohti).
• Tutkittavalla ei ole nykyistä tai aikaisempaa pahanlaatuista kasvainta, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä (potilaalla on täytynyt olla vähemmän kuin 5 tapausta ei-melanooma-ihosyöpä, ja viimeinen esiintyminen ei saa olla kolmen kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta).

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on ollut merkittävää systeemistä nivelreumaa (esim. vaskuliittia, keuhkofibroosia tai Feltyn oireyhtymää).
• Positiivinen tutkimusta edeltävä hepatiitti B -pinta-antigeeni tai positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetulos 3 kuukauden sisällä seulonnasta; nykyinen tai krooninen maksasairaus.
• Tutkittavalla on positiivinen huume-/alkoholiseulonta ennen opiskelua. Vähimmäisluettelo huumeista, jotka seulotaan, sisältävät amfetamiinit, barbituraatit, kokaiinin, opiaatit, kannabinoidit ja bentsodiatsepiinit.
• Positiivinen testi HIV-vasta-aineelle.
• Positiivinen YIA-testi kupan varalta.
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta, joka määritellään seuraavasti: keskimääräinen viikoittainen saanti yli 21 yksikköä tai keskimääräinen päivittäinen saanti yli 3 yksikköä (miehet), tai määritelty yli 14 yksikön keskimääräiseksi viikoittaiseksi saantiksi tai keskimääräinen päivittäinen saanti yli 2 yksikköä (naiset). Yksi yksikkö vastaa puolta tuoppia (220 ml) olutta tai 1 (25 ml) annosta väkevää alkoholia tai 1 lasillista (125 ml) viiniä.
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä annostuspäivää tässä tutkimuksessa: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto ( sen mukaan, kumpi on pidempi) tai suunnittelee ottavansa mitä tahansa tutkimuslääkettä suunnitellun tutkimukseen osallistumisen ajan (6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen).
• Aiempi tai nykyinen altistuminen biologisille soluja heikentäville reumalääkkeille, mukaan lukien tutkimusyhdisteet (esim. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
• Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelupäivää.
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai GSK Medical Monitorin mielestä on vasta-aiheista.
• Jos tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden luovuttamiseen 56 päivän aikana.
• Raskaana olevat naaraat, jotka on määritetty positiivisella (seerumin tai virtsan) hCG-testillä seulonnassa tai ennen annostelua, tai imettävät naiset.
• Potilas saa parhaillaan tai on saanut antireumaattista biologista hoitoa seuraavien määrättyjen ajanjaksojen aikana ennen annostelua: 4 viikon sisällä: glukokortikoidi, ellei sitä anneta annoksina, jotka vastaavat ≤10 mg prednisolonia/vrk; Lihaksensisäinen. tai i.v. kortikosteroidit; Elävät/heikennetyt rokotukset; syklosporiini; Etanersepti, 8 viikon sisällä: Rituksimabi; infliksimabi; Adalimumabi tai muu ihonalainen anti-TNF/TNF-Rc-hoito; Anakinra; abatasepti; tosilitsumabi; Sertolitsumabi 24 viikon sisällä: syövän vastainen hoito (esim. alkyloivat aineet, anti-metaboliitit, puriinianalogit, monoklonaaliset vasta-aineet).
• Kohde on saanut rokotteen immunisoinnin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai hän tarvitsee rokotteen 30 päivän kuluessa viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• CD4+-lymfosyyttien määrä alueen 0,53 - 1,76 × 109/l ulkopuolella seulonnan aikana.
• Kohdeella on ollut merkittävä systeeminen infektio 6 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (esim. infektio, joka vaatii sairaalahoitoa, suurta leikkausta tai IV-antibiootteja ratkaistakseen); muut infektiot, kuten keuhkoputkentulehdus, poskiontelotulehdus, paikallinen selluliitti, kandidiaasi tai virtsatietulehdukset, tutkijan on arvioitava tapauskohtaisesti, ovatko ne riittävän vakavia, jotta ne voidaan sulkea pois.
• Kohde on saanut suun kautta otettavan antibioottikuurin 2 viikon sisällä ensimmäisestä annostelusta.
• Toistuva tai krooninen infektio historiassa.
• Koehenkilölle on tehty pernan poisto.
• Koehenkilöt, joille on tehty tuberkuloosiin viittaava seulontaröntgenkuva ilman riittävää tuberkuloosin hoitoa koskevia asiakirjoja, suljetaan pois. Piilevän tuberkuloosiinfektion seulonta intradermaalisella tuberkuliiniinjektiolla (esim. Mantoux-testi tai vastaava) tulee suorittaa paikallisten ohjeiden mukaisesti. Tuberkuliiniihotestin tulokset tulee arvioida immuunipuutteisten henkilöiden kriteerien mukaisesti. Potilaat, joiden ihotuberkuliinitesti on positiivinen, tulee sulkea pois, jos tutkija arvioi, että potilaalla on piilevän tuberkuloosin riski.
• Potilaalle on tehty mikä tahansa suuri kirurginen toimenpide 8 viikon sisällä ennen suostumuslomakkeen allekirjoittamista tai hän suunnittelee sellaista leikkausta 3 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Hänellä on kliinisesti merkittävä sydän- ja/tai aivoverisuonitauti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: Aiempi aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus; Aktiivinen, epästabiili sepelvaltimotauti viimeisen 6 kuukauden aikana; Dokumentoitu sydäninfarkti vuoden sisällä seulonnasta; Mikä tahansa sydänleikkaus, mukaan lukien perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimon angioplastia tai sepelvaltimon ohitusleikkaus vuoden sisällä ennen seulontaa; Epästabiili angina; Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö tai sydänläppäsairaus viimeisen vuoden aikana; Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, jossa on New York Heart Associationin II-luokan IV oireita. Luokka I on hyväksyttävä; Hoitamaton verenpainetauti, jonka systolinen paine on yli 160 mm Hg ja/tai diastolinen paine yli 95 mm Hg.
• Alttius tromboemboliselle sairaudelle tai tromboemboliselle tapahtumalle (paitsi pinnallinen) viimeisten 12 kuukauden aikana.
• Hallitsemattomat sairaudet: Merkittävä samanaikainen, hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, munuaisten, maksan, hematologinen, maha-suolikanavan, endokriininen, keuhko-, neurologinen, aivopsykiatrinen sairaus tai todisteet demyelinisoivasta sairaudesta.
• Positiivinen plasma / valkosolu JC-virus (JCV) PCR (joko osasto).
• Tutkittavalla on tila tai tilanne, joka tutkijan näkemyksen mukaan todennäköisesti aiheuttaa sen, että tutkittava ei pysty tai halua osallistua tutkimustoimenpiteisiin tai suorittaa kaikkia suunniteltuja arviointeja.
• Potilaalla on kliinisesti merkittäviä poikkeavia laboratorioarvoja seulontajakson aikana, muita kuin nivelreumasta johtuvia. Epänormaalit arvot ovat sallittuja, jos poikkeavuus korjaantui uusintatestissä (ALT <2xULN, AST <2xULN).