Segurança, Farmacodinâmica e Farmacocinética de GSK2136525 Dose Repetida na Artrite Reumatoide

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino entre 18 e 75 anos de idade inclusive.
• Sujeitos femininos de: a. potencial não fértil definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 mIU/ml e estradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L) é confirmatória]. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos da Seção 8.1 se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo. b. potencial para engravidar e concorda em usar um dos métodos contraceptivos listados na Seção 8.1 do protocolo por um período de tempo apropriado para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto. Indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar contracepção por pelo menos 2 semanas antes da administração e por pelo menos 60 dias após a última dose.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados na Seção 8.1 do protocolo. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação em estudo até pelo menos 60 dias após a última dose.
• Índice de massa corporal na faixa de 18,5 - 35 kg/m2 inclusive.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e disposto e capaz de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Um ECG de 12 derivações na triagem pré-estudo medido em triplicado, que na opinião do investigador principal ou do médico designado não apresenta anormalidades que comprometam a segurança neste estudo. QTcB < 450 mseg; ou QTc < 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.
• O sujeito tem um diagnóstico de AR de acordo com os critérios revisados ​​de 1987 do American College of Rheumatology.
• O sujeito testa positivo para fator reumatóide.
• O sujeito tem doença ativa com pelo menos 3 articulações inchadas e 3 articulações sensíveis, rigidez articular matinal ≥ 30 minutos e PCR sérica> 5mg/L (3 de 4) na triagem.
• O sujeito tem ACR classe funcional I-III.
• O sujeito tem atividade de doença persistente apesar da terapia com pelo menos um DMARD.
• O sujeito não recebeu anteriormente otelixizumabe ou qualquer outro anticorpo monoclonal anti-CD3, por exemplo, OKT3 (muromonabe ou Orthoclone), ChAglyCD3 ou hOKT3γ1 (ala ala) e está disposto a abster-se de usar qualquer anticorpo por 2 anos após o último dose do medicamento do estudo, a menos que seja convidado a participar de possíveis estudos futuros com otelixizumabe.
• Se estiver tomando metotrexato, o paciente deve estar tomando metotrexato por pelo menos 12 semanas e estar em uma dose estável de metotrexato (7,5-25 mg/semana) por pelo menos quatro semanas antes da administração e estar disposto a permanecer com isso até 12 semanas após a última dose do produto experimental neste estudo, a menos que seja necessária uma mudança para o manejo clínico da atividade ou segurança da doença.
• Se sulfassalazina estiver sendo tomada, o paciente deve estar tomando sulfasalazina por pelo menos 12 semanas e estar em uma dose estável dentro das diretrizes de tratamento locais por pelo menos 4 semanas antes da dosagem e estar disposto a permanecer nesta dose por pelo menos 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo, a menos que a mudança seja necessária para o manejo clínico da atividade ou segurança da doença.
• Se leflunomida estiver sendo tomada, o paciente deve estar recebendo este DMARD por pelo menos 6 meses antes da dosagem com otelixizumabe e a dose de DMARD tem sido uma dose estável dentro das diretrizes de tratamento locais por 12 semanas antes da dosagem com o medicamento do estudo.
• Pacientes em uso de glicocorticóides, por ex. prednisolona (≤10mg/dia), deve estar em regimes de dosagem estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da dosagem e estar disposto a permanecer neste regime por pelo menos 12 semanas após a última dose do medicamento em estudo.
• O uso de PRN é aceitável para AINEs e inibidores de COX-2 dentro das diretrizes locais de tratamento.
• O indivíduo é soropositivo para EBV com <10.000 cópias de DNA de EBV por 106 linfócitos (qPCR) ou soronegativo sem evidência de infecção aguda por EBV (assintomático, EBV IgM negativo e carga viral de EBV <10.000 por 106 linfócitos).
• O sujeito não tem malignidade atual ou anterior, exceto câncer de pele não melanoma (o sujeito deve ter tido menos de 5 ocorrências de câncer de pele não melanoma e a última ocorrência não deve ocorrer dentro de 3 meses após a entrada no estudo).

Critério de exclusão:

• Indivíduos com histórico de envolvimento sistêmico significativo secundário à AR (por exemplo, vasculite, fibrose pulmonar ou síndrome de Felty).
• Um antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo positivo ou anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem; histórico atual ou crônico de doença hepática.
• O sujeito tem uma triagem de droga/álcool pré-estudo positiva. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinóides e benzodiazepínicos.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Um teste EIA positivo para sífilis.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses do estudo definido como: ingestão média semanal superior a 21 unidades ou ingestão diária média superior a 3 unidades (homens), ou definida como ingestão semanal média superior a 14 unidades ou uma ingestão diária média superior a 2 unidades (mulheres). Uma unidade equivale a meio litro (220mL) de cerveja ou 1 (25ml) medida de destilado ou 1 copo (125ml) de vinho.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo) ou planejando tomar qualquer medicamento experimental durante a duração planejada da participação no estudo (6 meses após a última dose do medicamento em estudo).
• Exposição anterior ou atual a terapias antirreumáticas depletoras de células biológicas, incluindo compostos em investigação (p. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico da GSK, contra-indicam sua participação.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• Mulheres grávidas conforme determinado por teste de hCG positivo (soro ou urina) na triagem ou antes da dosagem, ou mulheres lactantes.
• O indivíduo está atualmente recebendo ou recebeu uma terapia biológica anti-reumática dentro dos seguintes períodos especificados antes da dosagem: Dentro de 4 semanas: Glucocorticoide, a menos que administrado em doses equivalentes a ≤10 mg de prednisolona/dia; Intramuscular. ou i.v. corticosteróides; Vacinação viva/atenuada; Ciclosporina; Etanercepte, em 8 semanas: Rituximabe; infliximabe; Adalimumabe ou outra terapia subcutânea anti-TNF/TNF-Rc; Anakinra; Abatacept; Tocilizumabe; Certolizumabe, dentro de 24 semanas: Terapia anticancerígena (p. agentes alquilantes, anti-metabólitos, análogos de purina, anticorpos monoclonais).
• O sujeito recebeu imunização com uma vacina dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou requer uma vacina dentro de 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Uma contagem de linfócitos CD4+ fora do intervalo de 0,53 - 1,76 × 109/L durante a Triagem.
• O indivíduo teve uma infecção sistêmica significativa durante as 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (por exemplo, infecção que requer hospitalização, cirurgia de grande porte ou antibióticos IV para resolver); outras infecções, por exemplo, bronquite, sinusite, celulite localizada, candidíase ou infecções do trato urinário, devem ser avaliadas caso a caso pelo investigador quanto a se são graves o suficiente para justificar a exclusão).
• O sujeito recebeu um ciclo de antibióticos orais dentro de 2 semanas após a dosagem no primeiro dia.
• História de infecção recorrente ou crônica.
• O sujeito teve uma esplenectomia.
• Indivíduos com radiografia de tórax de triagem sugestiva de TB sem documentação de tratamento adequado para TB serão excluídos. A triagem para infecção latente por tuberculose usando injeção intradérmica de tuberculina (por exemplo, o teste de Mantoux ou equivalente) deve ser realizada de acordo com as diretrizes locais. Os resultados do teste tuberculínico devem ser avaliados de acordo com os critérios para indivíduos imunocomprometidos. Indivíduos com teste tuberculínico positivo devem ser excluídos se o investigador julgar que o paciente está em risco de infecção latente por tuberculose.
• O sujeito foi submetido a qualquer procedimento cirúrgico importante nas 8 semanas antes de assinar o formulário de consentimento ou planeja se submeter a qualquer cirurgia dentro dos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Tem doença cardiovascular e/ou cerebrovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a: História prévia de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório; Doença coronariana ativa e instável nos últimos 6 meses; Infarto do miocárdio documentado dentro de um ano da triagem; Qualquer cirurgia cardíaca, incluindo angioplastia coronária transluminal percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio até um ano antes da triagem; Angina instável; Arritmia clinicamente significativa ou doença cardíaca valvular no último ano; Insuficiência cardíaca congestiva com sintomas Classe II a Classe IV da New York Heart Association. Classe I é aceitável; Hipertensão não tratada, com pressão sistólica superior a 160 mm Hg e/ou pressão diastólica superior a 95 mm Hg.
• Predisposição para doença tromboembólica ou evento tromboembólico (excluindo superficial) nos últimos 12 meses.
• Condições médicas não controladas: Condição médica concomitante significativa e não controlada, incluindo, entre outras, doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica, psiquiátrica cerebral ou evidência de doença desmielinizante.
• Plasma positivo/PCR de vírus JC de glóbulos brancos (JCV) (qualquer compartimento).
• O sujeito tem uma condição ou situação que, no julgamento do investigador, provavelmente fará com que o sujeito seja incapaz ou não queira participar dos procedimentos do estudo ou concluir todas as avaliações programadas.
• O sujeito tem valores laboratoriais anormais clinicamente significativos durante o período de triagem, além daqueles devidos à AR. Valores anormais são permitidos se, após um novo teste, a anormalidade foi resolvida (ALT <2xULN, AST <2xULN).