Bezpečnost, farmakodynamika a farmakokinetika opakované dávky GSK2136525 u revmatoidní artritidy

Kritéria pro zařazení:

• Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 75 let včetně.
• Ženské subjekty: a. neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/l)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce v části 8.1, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody. b. v plodném věku a souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v části 8.1 protokolu po přiměřenou dobu, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženy musí souhlasit s užíváním antikoncepce alespoň 2 týdny před podáním dávky a alespoň 60 dní po poslední dávce.
• Muži musí souhlasit s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v části 8.1 protokolu. Toto kritérium musí být dodržováno od okamžiku první dávky studovaného léku do alespoň 60 dnů po poslední dávce.
• Index tělesné hmotnosti v rozmezí 18,5 - 35 kg/m2 včetně.
• Schopný dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu, a ochotný a schopný dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• 12svodové EKG při screeningu před zahájením studie měřené v triplikátech, které podle názoru hlavního zkoušejícího nebo určeného lékaře nevykazuje žádné abnormality, které by ohrozily bezpečnost v této studii. QTcB < 450 msec; nebo QTc < 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block.
• Subjekt má diagnózu RA podle revidovaných kritérií z roku 1987 American College of Rheumatology.
• Testovaná osoba je pozitivní na revmatoidní faktor.
• Subjekt má aktivní onemocnění s alespoň 3 oteklými a 3 citlivými klouby, časnou ranní ztuhlostí kloubů ≥ 30 minut a sérovým CRP > 5 mg/l (3 ze 4) při screeningu.
• Předmět má funkční třídu AČR I-III.
• Subjekt má přetrvávající aktivitu onemocnění navzdory terapii alespoň jedním DMARD.
• Subjekt dříve nedostal otelixizumab ani žádnou jinou anti-CD3 monoklonální protilátku, např. OKT3 (muromonab nebo Orthoclone), ChAglyCD3 nebo hOKT3y1 (ala ala), a je ochoten zdržet se používání jakékoli takové protilátky po dobu 2 let po posledním dávka studovaného léku, pokud nebude pozván k účasti na možných budoucích studiích s otelixizumabem.
• Pokud pacient užívá methotrexát, musí užívat methotrexát po dobu nejméně 12 týdnů a musí být na stabilní dávce methotrexátu (7,5–25 mg/týden) po dobu nejméně čtyř týdnů před podáním dávky a musí být ochoten ji užívat až do 12 týdnů po poslední dávce hodnoceného produktu v této studii, pokud není nutná změna pro klinické řízení aktivity onemocnění nebo bezpečnosti.
• Pokud je užíván sulfasalazin, pacient musí užívat sulfasalazin po dobu alespoň 12 týdnů a musí být na stabilní dávce v souladu s místními léčebnými pokyny po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí být ochoten setrvat na této dávce po dobu alespoň 12 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva, pokud není nutná změna pro klinické zvládnutí aktivity onemocnění nebo bezpečnosti.
• Pokud je užíván leflunomid, pacient musí dostávat tento DMARD po dobu nejméně 6 měsíců před podáním otelixizumabu a dávka DMARD byla stabilní dávka v rámci místních doporučení pro léčbu po dobu 12 týdnů před podáním studovaného léku.
• Pacienti užívající glukokortikoidy, např. prednisolon (≤10 mg/den), musí být ve stabilním dávkovacím režimu po dobu alespoň 4 týdnů před podáním a musí být ochoten setrvat v tomto režimu po dobu alespoň 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
• Použití PRN je přijatelné pro NSAID a inhibitory COX-2 v rámci místních doporučení pro léčbu.
• Subjekt je séropozitivní na EBV s <10 000 kopiemi EBV DNA na 106 lymfocytů (qPCR) nebo séronegativní bez průkazu akutní infekce EBV (asymptomatická, negativní EBV IgM a virová nálož EBV <10 000 na 106 lymfocytů).
• Subjekt nemá žádnou aktuální nebo předchozí malignitu, jinou než nemelanomovou rakovinu kůže (subjekt musel mít méně než 5 výskytů nemelanomové rakoviny kůže a poslední výskyt nesmí být do 3 měsíců od vstupu do studie).

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s anamnézou významného systémového postižení sekundárního k RA (např. vaskulitida, plicní fibróza nebo Feltyho syndrom).
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu; současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater.
• Subjekt má pozitivní screening na drogy/alkohol před studií. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty, kanabinoidy a benzodiazepiny.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Pozitivní test EIA na syfilis.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako: průměrný týdenní příjem vyšší než 21 jednotek nebo průměrný denní příjem vyšší než 3 jednotky (muži), nebo definovaná jako průměrný týdenní příjem vyšší než 14 jednotek nebo průměrný denní příjem větší než 2 jednotky (ženy). Jedna jednotka odpovídá půllitru (220 ml) piva nebo 1 (25 ml) odměrce lihoviny nebo 1 sklenici (125 ml) vína.
• Subjekt se účastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší) nebo plánujete užívat jakýkoli hodnocený lék po plánovanou dobu účasti ve studii (6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku).
• Předchozí nebo současná expozice biologickým antirevmatickým terapiím poškozujícím buňky, včetně zkoumaných sloučenin (např. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Těhotné ženy podle pozitivního testu (sérum nebo moč) hCG při screeningu nebo před podáním dávky, nebo kojící ženy.
• Subjekt v současné době dostává nebo dostával antirevmatickou biologickou terapii během následujících specifikovaných období před podáním dávky: Během 4 týdnů: Glukokortikoid, pokud není podáván v dávkách ekvivalentních ≤10 mg prednisolonu/den; Intramuskulární. nebo i.v. kortikosteroidy; Živé/oslabené očkování; cyklosporin; Etanercept, do 8 týdnů: Rituximab; infliximab; Adalimumab nebo jiná subkutánní anti-TNF/TNF-Rc terapie; Anakinra; abatacept; tocilizumab; Certolizumab, do 24 týdnů: protinádorová léčba (např. alkylační činidla, antimetabolity, purinové analogy, monoklonální protilátky).
• Subjekt byl imunizován vakcínou během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo potřebuje vakcínu během 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Počet CD4+ lymfocytů mimo rozsah 0,53 - 1,76 × 109/l během screeningu.
• Subjekt měl významnou systémovou infekci během 6 týdnů před první dávkou studovaného léčiva (např. infekce vyžadující hospitalizaci, velký chirurgický zákrok nebo IV antibiotika k vyřešení); jiné infekce, např. bronchitida, sinusitida, lokalizovaná celulitida, kandidóza nebo infekce močových cest, musí být zkoušejícím posouzen případ od případu, zda jsou dostatečně závažné, aby opravňovaly k vyloučení).
• Subjekt dostal během 2 týdnů od prvního dne dávkování perorální antibiotika.
• Anamnéza rekurentní nebo chronické infekce.
• Subjekt měl splenektomii.
• Vyloučeni budou jedinci se screeningovým rentgenem hrudníku naznačujícím TBC bez dokumentace adekvátní léčby TBC. Screening na latentní infekci TBC pomocí intradermální injekce tuberkulinu (např. test Mantoux nebo ekvivalent) by měl být prováděn v souladu s místními směrnicemi. Výsledky tuberkulinového kožního testu by měly být hodnoceny podle kritérií pro imunokompromitované subjekty. Subjekty s pozitivním kožním tuberkulinovým testem by měly být vyloučeny, pokud zkoušející usoudí, že u pacienta existuje riziko latentní infekce TBC.
• Subjekt podstoupil jakýkoli větší chirurgický zákrok během 8 týdnů před podpisem formuláře souhlasu nebo plánuje podstoupit jakýkoli takový chirurgický zákrok během 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Má klinicky významné kardiovaskulární a/nebo cerebrovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na: Předchozí anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky; Aktivní, nestabilní ischemická choroba srdeční během posledních 6 měsíců; dokumentovaný infarkt myokardu do jednoho roku od screeningu; Jakákoli operace srdce včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky nebo bypassu koronární artérie během jednoho roku před screeningem; Nestabilní angina pectoris; klinicky významná arytmie nebo chlopenní srdeční onemocnění během posledního roku; Městnavé srdeční selhání s příznaky New York Heart Association třídy II až IV. Třída I je přijatelná; Neléčená hypertenze se systolickým tlakem vyšším než 160 mm Hg a/nebo diastolickým tlakem vyšším než 95 mm Hg.
• Predispozice k tromboembolické nemoci nebo tromboembolické příhodě (kromě povrchové) za posledních 12 měsíců.
• Nekontrolované zdravotní stavy: Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav včetně, ale bez omezení, ledvin, jater, hematologických, gastrointestinálních, endokrinních, plicních, neurologických, cerebrálních psychiatrických onemocnění nebo důkazů demyelinizačního onemocnění.
• Pozitivní plazma / virus JC viru bílých krvinek (JCV) PCR (kterýkoli kompartment).
• Subjekt má stav nebo situaci, která podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně způsobí, že subjekt nebude schopen nebo nebude ochoten účastnit se postupů studie nebo dokončit všechna plánovaná hodnocení.
• Subjekt má klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty během období screeningu, jiné než v důsledku RA. Abnormální hodnoty jsou povoleny, pokud po opětovném testu byla abnormalita vyřešena (ALT <2xULN, AST <2xULN).